肠道微生物与肥胖关系的研究进展

马明艳 陈雪莲 王淑霞 李明阳 胡继宏

摘 要：研究发现，肠道微生物与肥胖之间相关作用机理主要为慢性炎症反应、肠道微生物代谢产物及瘦素表达等。本文对肠道微生物与肥胖关系的研究进展进行综述。

关键词：肠道微生物；肠道菌群；高脂肪饮食；肥胖

肠道菌群在维持宿主健康稳态中起着重要作用，由于肠道微生物群落的多样性及其功能的复杂性，很多学者对肠道菌群与肥胖之间的关系及其可能机制进行广泛探索［1-3］。本文对近年有关肠道微生物与肥胖关系的研究进展进行综述。

1 肠道微生物与肥胖

人类肠道微生物群主要以细菌为主，其组成受遗传、饮食、体重、药物和宿主代谢状态等的影响［2］。肠道菌群主要优势菌群为拟杆菌门和厚壁菌门，且各菌群在胃肠道的分布不同［3］，在维持宿主体内代谢平衡等方面起着重要作用。21世纪初期的动物实验表明，肥胖基因小鼠发现的肠道菌群改变能够促进接受其菌群移植瘦小鼠体重的增加［4］；定植“肥胖菌群”无菌小鼠比定植“瘦菌群”小鼠体内总脂肪增加的多，这说明肠道菌群与肥胖有关系［5］。研究表明，健康者与肥胖者在肠道微生物组成上有明显差别，提示肠道菌群可能在人类肥胖中发挥着重要作用［6］。目前关于肠道菌群与肥胖关系的动物和人类研究都发现，肥胖者的肠道厚壁菌增加，拟杆菌下降［4］。Sroka-Oleksiak等［7］发现，肥胖者的双歧杆菌属数量明显低于健康受试者，提示双歧杆菌属细菌可被考虑作为肥胖症进展的潜在生物标志物。张文文等［8］发现，儿童正常体重组、超重组和肥胖组直肠真杆菌数量呈上升趋势，而乳酸杆菌数量呈下降趋势，直肠真杆菌是厚壁菌门的代表菌，提示直肠真杆菌数量的增加与乳酸杆菌数量的减少可能与超重和肥胖的发生发展有关。且肠道梭菌属的多样性与儿童体重指数、血浆脂联素和瘦素相关，肥胖儿童肠道梭菌属的多样性及相似性降低［9］。肠道微生物多样性的改变，是肥胖发生的高风险因素［10］。肠道微生态失调是肥胖及其相关疾病发病的重要原因之一，它的改善有益于预防肥胖患者的神经病理和认知能力下降［11］。Smoczek等［12］研究发现，肥胖表型会受到遗传和肠道菌群稳态的共同影响，且提出在进行代谢性研究时，应考虑特定菌株特征的重要性。

2 肠道微生物与肥胖相关影响因素的关系

2.1 饮食

2.1.1 高脂肪饮食 饮食是影响肠道菌群组成的重要环境因素，肥胖发生的主要原因为缺乏体育锻炼和摄入高脂肪饮食（HFD）［13］。HFD摄入初期会引起肠道微生态失调，随后出现大脑病理、小胶质细胞过度活跃和认知能力下降等状况［5］。调节肠道菌群失调，可以改善宿主由HFD引起的肥胖问题［14］。Maher等［15-16］研究发现，摄入HFD可能会导致肠道微生物多样性的降低。此外还有研究表明，HFD摄入的增加会改变肠道微生物群的组成，使实验小鼠肠道内拟杆菌门数量减少，厚壁菌门和变形菌门的数量增加，并且使小鼠体重增加。

2.1.2 膳食纤维 有学者对超重或肥胖成年人进行为期12周的单中心双盲安慰剂对照试验，结果发现，毛螺菌属在豌豆纤维组中增加，且体重变化与毛螺菌属丰度呈负相关，提示适当摄入豌豆膳食纤维可通过影响肠道菌群来改善肥胖［17］。EMaher等［15］研究也发现，纤维摄入量与微生物多样性呈正相关，故饮食干预会使肠道中与健康相关菌群丰度增加。海带提取物褐藻黄质（Fx）通过抑制肥胖与炎症相关的毛螺菌科和Erysipelotrichaceae的生长，可缓解HFD诱导的肠道菌群失调，同时促进乳杆菌/乳球菌、双歧杆菌和部分产丁酸細菌的生长，故膳食Fx有可能缓解肥胖和相关炎症的发展［18］。

2.1.3 奶制品及其蛋白质成分 奶及奶制品的蛋白成分以酪蛋白为主，酪蛋白等膳食蛋白是肠道微生物与肥胖关系的影响因素之一，会增加乳球菌的相对丰度［19］。Zhao等［19］研究发现，与鸡蛋白饮食（CHPD）相比，酪蛋白饮食（CAD）的短期干预可提高有益乳球菌和长双歧杆菌的相对丰度，上调微生物群的半乳糖代谢；CAD还上调了大鼠盲肠组织中肥胖相关通路（如Adipoq和Irs1）的基因表达。此外，酸奶富含益生菌，益生菌是通过增加潜在有益微生物种类的丰度来调节肠道菌群，使脂肪含量和炎症介质相应减少，进而减轻体重［20］。

2.1.4 坚果类 长期摄入开心果的肥胖小鼠厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，可显著增加肠道健康菌属的丰富度，减少与炎症有关的细菌，改善肠道屏障功能，对菌群稳态有积极的调节作用［21］。

2.1.5 水果（葡萄、石榴和蓝莓）相关成分 Han等［22］发现，葡萄提取物通过优化厚壁菌门与拟杆菌门的比率和增加双歧杆菌、Akkermansia和梭状芽胞杆菌属的丰度来恢复肠道菌群生态失调，从而抗肥胖。葡萄皮提取物白藜芦醇（RSV）可增加Blautia菌丰度，降低脱硫弧菌属和毛螺菌科_NK4A136_组群丰度，进而减少肥胖小鼠体重［23］。Zhao等［24］研究发现，石榴皮多酚（PPPs）通过增加肠道有益菌群丰度，使HFD诱导的肠道菌群失调正常化；还可以减轻HFD诱导的肥胖，提高循环促炎细胞因子，降低结肠组织损伤和结肠紧密连接蛋白的表达水平。蓝莓花青素提取物也能够改善由HFD引起的肠道微生态失调，调节肠道菌群结构，具有潜在的减肥消脂功能［25］；具体表现为降低厚壁菌门的组成和丰度，提高拟杆菌门的丰度和含量［26］。蓝莓花青素提取的微胶囊，还可促进肠道微生物群对短链脂肪酸的生物合成［26］。

2.2 中药成分

Wang等［27］发现，补充生姜可调节肠道菌群的组成，增加双歧杆菌属和产生短链脂肪酸细菌（Alloprevotella和Allobaculum）的种类，从而降低体重。Zhang等［28］的研究表明，食用富含植物化学成分的当归果汁（AKJ）可预防HFD诱导的肥胖和代谢紊乱，AKJ可调节肠道菌群的相对丰度恢复到正常状态。

2.3 含n-亚硝胺饮用水

n-亚硝胺（NAs）是一种新兴的消毒副产物，以混合物的形式出现在饮用水中。Zhu等［29］将含有n-亚硝胺的混合液喂给SD大鼠7天，结果发现大鼠体重增加，甘油三酯水平显著升高，且与肥胖相关的细菌类群数量增加，厚壁菌门/拟杆菌门细菌比例也升高。

2.4 分娩方式

近期研究表明，婴儿的分娩方式（阴道分娩或剖宫产）可能会影响与肥胖相关微生物群的母婴传播［30］。Singh等［31］发现，母亲体重增加与阴道分娩婴儿肠道微生物组成和多样性改变有关，阴道分娩组超重母亲所生婴儿大肠埃希菌、肠球菌、克雷伯氏菌属、瘤胃球菌属丰度增加；剖腹产婴儿肥胖症则与较高水平葡萄球菌和较低水平埃希氏杆菌有关。

2.5 抗生素

抗生素的使用会导致机体肠道菌群失调及其代谢紊乱［32］。抗生素暴露会使鸡的厚壁菌门、放线菌门、Thermi、疣微菌门以及乳酸杆菌属、乳球菌属、S24-7以及棒状杆菌科的相对丰度下降，且对肠道菌群组成和微生物代谢谱的效果可持续到停药期间，从而打破肠道菌群稳态，引起与肠道菌群失调有关的疾病，包括肥胖［33］。

3 肠道微生物与肥胖间的相关作用机理

3.1 慢性炎症反应

肥胖被认为是一种炎症状态，是由脂肪细胞释放促炎因子而介导的慢性炎症，而炎症的改善会减轻肥胖［34］。肠道屏障功能障碍会导致细菌或有毒细菌的代谢产物从肠道进入血液，从而导致全身炎症，这就是许多人类疾病的关键致病因素，包括肥胖［35］。通过缓解炎症或者调节与炎症相关细菌可以改善肥胖。黄腐醇及其衍生物可通过降低炎症、调节肠道菌群和胆汁酸代谢来改善肥胖和代谢综合征［36］。褐藻黄质（Fx）可通过抑制与炎症相关的毛螺菌科和Erysipelotrichaceae的生长，缓解肥胖和相关炎症的发展［18］。肠道变形菌属可产生慢性、低级别炎症反应而引起肥胖，辣椒素抗肥胖作用可能是通过降低变形菌属的相对丰度介导的［37］。

3.2 肠道微生物的代谢产物

3.2.1 脂多糖 脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）作为内毒素，广泛存在于人类肠道中，是由肠道菌群产生的代谢物。LPS可经肠粘膜被动扩散，导致肠上皮细胞紧密连接完整性的受损，从而使肠粘膜通透性增加，进入血液中［13］。慢性炎症细菌和LPS的积累会导致代谢性菌血症（MB）和内毒素血症（ME），是肥胖和其他代谢综合征表现特征的促炎过程［35］。钙三醇联合联iBRD9治疗通过调节肥胖小鼠的肠道微生物群，改善肠黏膜屏障功能，减少LPS吸收入血，从而减轻肥胖［38］。

3.2.2 胆汁酸 回肠细菌可以清除胆汁酸，使之避免被肠道吸收，经肠道微生物代谢为次级胆汁酸，肠道菌群也影响胆汁酸（BA）的组成［2］。胆汁酸也作为信号分子和结合细胞受体，如TGR5促进葡萄糖稳态，棕色脂肪组织和肌肉中激活的TGR5增加机体能量消耗，从而可通过改变BA信号防止饮食引起的肥胖［39］。胆汁酸也可激活小肠固有免疫基因，直接或间接调节肠道菌群的组成［2］。Wei等［29］发现，高体重指数受试者non-12-OH BA的比例明显下降，且肠道梭状芽胞杆菌减少，由肠道菌群介导的BA信号异常会引起肥胖的易感性，提示调节BA能够抗肥胖。

3.2.3 短链脂肪酸 一项Meta分析结果显示，相比于瘦肠道环境，肥胖肠道环境更有利于梭状芽胞杆菌等肠道菌群发酵多糖产生短链脂肪酸 （SCFA），且SCFA生物合成會带给宿主额外的能量收获［40］。Wang等［37］的研究发现，辣椒素（CAP）具有抗肥胖作用是由肠道菌群数量和短链脂肪酸浓度变化介导的，CAP通过改变HFD喂养小鼠的肠道微生物群组成及数量，从而使小鼠体重减轻；CAP可调节产生SCFA的细菌相对丰度，导致肠道中乙酸和丙酸浓度增加，从而有利于肥胖小鼠能量平衡。

3.3 瘦素表达

瘦素表达失常是肥胖发生和发展中最常见的特征之一，但其潜在机制尚不清楚。Yao等［41］发现，外源性瘦素7天正常脂肪饲料（NFD）增加了C57BL/6J无菌（GF）小鼠瘦素表达和体重，在瘦素启动子上有更多的CpG位点高甲基化，然而HFD喂养的小鼠没有变化。外源性瘦素同时降低GF小鼠和常规（CV）小鼠的体重，且对NFD喂养的CV小鼠影响更大。可见，肠道菌群的缺失对肥胖的改善是不利的，肠道菌群通过对瘦素表达的影响继而影响肥胖，肠道菌群对瘦素表达和体重的影响与高脂肪饮食有关。

4 结论

肠道菌群是人及动物肠道内必不可少的微生物群，它参与并影响着宿主的生理代谢作用，与宿主和谐共生且相互影响，可通过调节宿主体内肠道微生物菌群的组成和数量及其多样性，从而改善宿主的肥胖等代谢性疾病。目前肠道微生物与肥胖具体的作用机制并不是很明确，而且研究主要集中在门水平，很少有具体到细菌种水平的研究，这可能与肠道菌群的复杂性和多样性有关。以后随着研究技术的进一步发展，肠道微生物与肥胖关系的研究有待进一步深入。

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Abstract：The mechanisms of the correlation between intestinal microorganisms and obesity found in current studies mainly include chronic inflammatory response，intestinal microbial metabolites and leptin expression.Research advancements on the relationship between obesity and intestinal microorganisms were reviewed .

Keywords：intestinal microorganisms；intestinal flora；high-fat diet；obesity