艾灸治疗子宫内膜异位症的Meta分析

贺芳姿， 江钢辉， 陈沁怡， 梁铭悦

（1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指具有功能的子宫内膜组织在子宫腔以外的部位生长，引起的病变，其病理变化为异位子宫内膜随卵巢激素变化而出现周期性出血，导致周围纤维组织增生和囊肿、粘连形成，在病变区出现紫褐色斑点或小泡，最终形成大小不等的紫褐色实质性结节或包块[1]。临床主要表现为疼痛、包块、不孕。其中，80%以上的患者有疼痛，包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛和其他不同形式的疼痛[2]。随着现代社会生活节奏的加快，社会工作压力的逐渐升高，剖宫产以及人流术的发生率逐年上升，EMs的发病率也在逐年增高。EMs的发病机制尚不明确，现代研究多认为其发生与子宫内膜组织的植入、炎症因子的浸润、激素的改变以及免疫因子的改变有关[3]。西医治疗EMs以激素和手术治疗为主，激素治疗包括口服避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂和芳香化酶抑制剂等，但激素治疗会带来较大的副作用，且停药后会导致痛经症状的再次出现。中医在治疗EMs方面具有独特的优势。中医认为，女性生殖内分泌功能与冲任督带-肾气理论密切相关。艾叶性温，味辛、苦，具有温经止血、散寒止痛等功效[4]，主治月经不调、痛经、宫寒不孕、心腹冷痛等。艾灸治疗EMs 不仅可以温经通络、缓急止痛，还可以改善EMs 的不孕、包块等其他症状，提高患者的生活质量。为进一步评价艾灸治疗EMs的临床疗效，本研究对相关临床随机对照研究进行了综合分析，以期为临床提供更充足的循证医学证据，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、美国生物医学信息检索系统（PubMed）、荷兰医学文摘（Embase）、国际循证医学图书馆（Cochrane Library）、科学网（web of science）等各大数据库。检索语言为中文和英文；检索时间为各数据库自建库以来至2022 年2 月；查找以艾灸为主要方法治疗EMs 的随机对照试验，检索关键词为主题词和自由词相结合，检索策略经过预检索后确定。英文主要检索词为：“moxibustion；endometriosis， patients with endometriosis， pelvic endometriosis”。中文主要检索词包括：“灸，艾灸，灸法，针灸；子宫内膜异位症，内异症”。

1.2 文献纳入标准

纳入文献符合以下标准：（1）研究类型：临床随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：符合子宫内膜异位症的患者，西医诊断标准参照《妇产科疾病诊断标准》制定，根据临床表现、妇科检查、影像学检查、血清CA125 或抗子宫内膜抗体等检查确诊。或参照2002 年《妇产科学》制定。或参照中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2007 年制订的《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》。或参照中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2015 年发布的《子宫内膜异位症的诊治指南》。中医诊断标准主要参照《中医妇科学》。（3）干预措施：试验组以艾灸为主，对照组以药物治疗为主，包括米非司酮、达那唑、醋酸亮炳瑞林微球、地屈孕酮片或中药等治疗。（4）结局指标：痊愈率、有效率、痛经症状量表（Cox Menstrual Symptom Scale，CMSS）评分、视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评分、CA125 水平、盆腔包块体积、白细胞介素水平、生长因子水平、盆腔疼痛评分、不良反应。

1.3 文献排除标准

（1）非随机对照试验研究文献；（2）重复发表的文献采用最早的一篇；（3）非灸法为干预措施的试验研究；（4）文献综述、个案报道、动物实验、名医经验、会议记录等。

1.4 文献筛选及资料提取

采用Note Express 3.2.0 软件对文献进行筛选，排除重复文献。由2 名研究者独立浏览标题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。对可能符合纳入标准的文献，经阅读全文后排除不符合研究要求和设计不规范的文献。最后对筛选结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或咨询第三方解决。确定纳入文献后，采用Excel 表提取资料，提取内容包括：①文献的标题、作者、发表年份；②研究对象、年龄、病程、样本量、试验组与对照组的干预措施及疗程；③结局指标及数值。

1.5 质量评价

采用Cochrane 系统评价手册5.1.0 的偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚分析。具体方法参考Cochrane 偏倚风险评估工具中偏倚风险的评估准则。由2名评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，则通过讨论或由第三名研究者裁定。

1.6 统计方法

通过Review Manager 5.3 软件对数据进行Meta分析。计量资料采用均方差（MD）或标准化均方差（SMD）为效应指标，计数资料采用优势比（OR）为效应指标，均以95%的置信区间（CI）进行表达，当P≤0.05时差异有统计学意义，反之，则差异无统计学意义。对纳入文献进行异质性检验，当P＞0.10 且I2＜50%时，认为各研究间异质性小，采用固定效应模型；反之，当P≤0.10 且I2≥50%时，则说明各研究间存在异质性，去除单项研究进行敏感性分析后，如仍存在异质性，则采用随机效应模型。采用Stata 16进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

根据文献检索策略，本次研究共检索得到730 篇文献，均为中文文献，其中，CNKI 112 篇，CBM 197 篇，VIP 39 篇，Wanfang 201 篇。使用NoteExpress 3.2.0软件查重后排除重复文献468篇，筛选后获得文献262篇。再由2名研究人员分别阅读标题、摘要，根据纳入标准及排除标准，排除明显不合格文献239 篇，筛选后获得文献23 篇，进一步阅读全文后最终确定纳入文献11篇[5-15]。文献检索及具体筛选流程见图1。

图1 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）文献检索及筛选流程图Figure 1 Flow chart for literature search and screening of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入11篇[5-15]文献，共纳入研究对象827 例，其中，试验组418 例，对照组409 例，最小样本量47例，最大样本量96例。试验组以艾灸为主，对照组以西药或中药治疗为主。纳入文献的基本特征见表1。

表1 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the included literature on moxibustion for endometriosis（EMs）

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的11 篇文献中：有5 项研究[5，8，10，12-13]描述了具体的随机分配方法，其他研究均提及随机，但未说明具体随机方法；2项研究[5，12]描述了具体分配方案隐藏，其他研究未说明是否实施分配方案隐藏；所有研究均未说明盲法的实施；所有纳入研究在数据完整性、选择性报告结果等方面偏倚可能性小。整体上纳入研究质量符合Meta 分析研究要求。结果见表2。

表2 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）纳入研究的质量评价Table 2 Quality evaluation of included studies on moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率

纳入的6项研究[5-9，15]报道了有效率，共纳入研究对象483例，其中，试验组244例，对照组239例。异质性检验结果显示，所纳入研究间不存在异质性（P=0.66，I2=0%），因此，采用固定效应模型。结果显示，[OR=4.63，95%CI（2.66，8.06），P＜0.000 01]，提示试验组EMs患者有效率与对照组比较，差异有统计学意义，即艾灸治疗EMs 的有效率高于对照组。结果见图2。

图2 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）有效率森林图Figure 2 Forest plot of effective rate of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.2 痊愈率

纳入的11篇文献中，有6项研究[5-9，15]报道了痊愈率。共纳入研究对象483 例，其中，试验组244 例，对照组239 例。异质性检验结果显示，所纳入研究间异质性小（P= 0.67，I2= 0%），因此，采用固定效应模型。结果显示：[OR=1.99，95%CI（1.31，3.01），P=0.001]，试验组EMs痊愈率与对照组比较，差异有统计学意义。说明艾灸治疗EMs的痊愈率高于对照组。结果见图3。

图3 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）痊愈率森林图Figure 3 Forest plot of healing rates of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.3 CA125水平

纳入的11 篇文献中，有6 项研究[6-8，11，13-14]报道了治疗前后CA125 水平变化。共纳入研究对象513 例，其中，试验组263 例，对照组250 例。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=87%），逐一剔除文献后异质性未见明显变化，采用随机效应模型。结果显示：[SMD =-0.57，95%CI（-1.08，-0.06），P= 0.03]，试验组EMs 患者CA125 水平低于对照组，且两组间差异有统计学意义。说明艾灸治疗EMs 患者降低CA125水平的作用较对照组明显。结果见图4。

图4 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）CA125水平森林图Figure 4 Forest plot of CA125 levels in moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.4 VAS评分

纳入的11篇文献中，有4项研究[7，9-10，12]报道了VAS评分。共纳入研究对象275例，其中，试验组138 例，对照组137 例。异质性检验结果提示，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=97%），逐一剔除文献后异质性仍较大，考虑异质性的来源与VAS 评分为主观性的疼痛评价标准有关。采用随机效应模型，结果显示，[MD =-1.42，95%CI（-2.26，-0.59），P= 0.000 9]，试验组EMs 患者VAS 评分与对照组比较，差异有统计学意义。说明艾灸治疗EMs 的VAS 评分优于对照组。结果见图5。

图5 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）VAS评分森林图Figure 5 Forest plot of VAS of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.5 CMSS评分

纳入的11篇文献中，有4项研究[5，10-11，13]报道了CMSS评分。其中，1项研究记录了CMSS严重程度评分，2 项研究分别记录了严重程度及持续时间，1项研究记录了严重程度和持续时间的总评分。分别对CMSS评分严重程度及持续时间进行分析。其中，有3 项研究[5，11，13]报道了CMSS 评分的严重程度，异质性检验结果提示，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=98%），因此，采用随机效应模型进行分析。结果显示：[MD=-2.36，95%CI（-5.35，0.63），P=0.12]，试验组EMs患者CMSS评分严重程度与对照组比较，差异无统计学意义。其中，有2项研究[5，13]报道了CMSS评分持续时间，异质性检验结果提示，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2= 99%），因此，采用随机效应模型进行分析。结果显示：[MD=-3.25，95%CI（-7.84，1.33）]，P=0.16]，试验组EMs 患者CMSS 评分持续时间与对照组比较，差异无统计学意义。因此，无法说明艾灸治疗EMs患者在改善CMSS评分方面优于对照组。结果见图6。

图6 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）CMSS评分森林图Figure 6 Forest plot of CMSS scores of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.6 白细胞介素水平

纳入的11篇文献中，有4项研究[5，8，13-14]报道了白细胞介素（IL）水平变化，其中，有2 项研究[8，13]结局指标为IL-8，有1 项研究[5]结局指标为IL-17，有1项研究[14]结局指标为IL-6。取其相同指标IL-8进行分析。异质性检验结果提示，研究间异质性小（P= 0.29，I2= 10%），因此，采用固定效应模型进行分析。结果显示：[MD=-9.06，95%CI（-13.94，-4.18），P= 0.000 3]，试验组EMs 患者IL-8变化与对照组相比较，2组间差异有统计学意义。说明艾灸治疗EMs 患者在改善炎性因子水平方面明显优于对照组。结果见图7。

图7 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）白细胞介素水平森林图Figure 7 Forest plot of interleukin levels in moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.7 盆腔包块体积

纳入的11 篇文献中，有4 项研究[5-6，8，13]报道了盆腔包块体积，其中，有1 项研究[5]报道了卵巢囊肿最大截面积，有1 项研究[6]报道了子宫体积及子宫肌瘤，有2 项研究[8]报道了盆腔包块体积。取共同指标盆腔包块体积进行分析。异质性检验结果提示，各研究间统计学异质性大（P= 0.08，I2=68%），因此，采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示：[MD=-1.36，95%CI（-1.60，-1.12），P＜0.000 01]，试验组EMs 患者盆腔包块体积与对照组比较，差异有统计学意义。说明艾灸治疗EMs患者的盆腔包块体积优于对照组。结果见图8。

图8 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）盆腔包块体积森林图Figure 8 Forest plot of pelvic mass volume of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.8 生长因子水平

纳入的11篇文献中，有3项研究[5-6，14]报道了血清内生长因子水平，其中，有1 项研究[5]报道了血清转化生长因子β1（TGF-β1）水平，有1 项研究[14]报道了血管内皮生长因子（VEGF）水平，有1 项研究[6]报道了VEGF-α、VEGFR1、VEGFR2水平，取共同指标血管内皮生长因子（VEGF）水平进行分析。异质性检验结果提示，各研究间统计学异质性小（P=0.70，I2=0%），因此，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：[MD=-22.76，95%CI（-24.96，-20.56），P＜0.000 01]，试验组EMs患者血管内皮生长因子（VEGF）水平与对照组比较，差异有统计学意义。说明艾灸改善EMs 患者的VEGF水平优于对照组。结果见图9。

图9 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）血管内皮生长因子（VEGF）水平森林图Figure 9 Forest plot of VEGF levels of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.4.9 不良反应事件发生情况

纳入的11篇文献中，有2项研究[12-13]报道了试验组及对照组发生的不良事件，其中，有1 项研究[12]报道了试验组出现2例皮疹伴瘙痒，停止治疗1 周后皮疹消失。有1 项研究[13]报道了试验组出现2 例闭经，对照组出现3例水肿、2例痤疮、3例闭经。异质性检验结果提示，各研究间统计学异质性大（P=0.02，I2=82%），因此，采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示：[RD=-0.02，95%CI（-0.23，0.19），P=0.83]，试验组EMs患者不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义；同时，2 组均未见严重不良反应，且无需特殊处理，表明2组的治疗手段均很安全。结果见图10。

图10 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）不良反应发生率森林图Figure 10 Forest plot of incidence of adverse effects of moxibustion for endometriosis（EMs）

2.5 发表偏倚

对纳入文献的指标进行漏斗图绘制，评价其是否存在发表偏倚。根据有效率绘制漏斗图，共纳入文献6 篇，以OR 值为X 轴，标准误为Y 轴，漏斗图结果显示，图形左右大致对称，提示发表性偏倚较小，结果见图11。通过STATA 16 中的Egger 法定量检测发表偏倚。对纳入研究的有效率进行Egger 检验，结果显示，t=0.02，P=0.987＞0.05，提示发表偏倚可能较小。

图11 艾灸治疗子宫内膜异位症（EMs）有效率发表偏倚漏斗图Figure 11 Funnel plot of publication bias on moxibustion for endometriosis（EMs）

3 讨论

子宫内膜异位症（EMs）归属于中医学“痛经”“癥瘕”“月经不调”等范畴，“瘀血阻滞胞宫、冲任”为其基本病机。《医林改错》言：“凡肚腹疼痛，总不移动，是血瘀。”[16]《中医妇科学》中将EMs分为气滞血瘀、寒凝血瘀、热灼血瘀、气虚血瘀、肾虚血瘀、痰瘀互结等证型，其中，以寒凝血瘀最为常见[17]。中医认为，本病的治疗应以活血化瘀为主要方法，辅以理气、温经、补肾、益气、凉血等方法。而灸法具有活血通络、温经散寒、扶阳固脱、行气散结、防病保健的作用，能有效改善EMs 的临床症状。西医认为，EMs 的发病机制包括种植学说、淋巴及静脉播散学说、体腔上皮化生学说、免疫学说、卵泡黄素化不破裂学说等，其影响因素包括遗传因素、炎性细胞因子水平的升高、内分泌紊乱等[18]。艾灸可通过降低血清中炎性因子水平，调节机体的免疫功能，促进异位内膜萎缩，抑制其增生、分泌，从而达到治疗EMs的效果[19]。艾灸通过温热刺激、光学辐射和燃艾产物的综合作用起效，可达到抗炎、调节免疫功能、改善血液循环、促进人体新陈代谢、调节女性内分泌的作用[20]。研究[21]发现，艾灸通过改善局部血液循环，减轻或消除体内瘀血，缩小病灶坏死面积，达到改善EMs 临床症状的积极作用。

本研究结果显示：艾灸治疗EMs 有效率、痊愈率、VAS 评分、CA125 水平、白细胞介素水平、盆腔包块体积均优于药物治疗。

但本研究也存在局限性与不足。①纳入的文献数量较少，且文献质量不高，仅有少数文献提及随机分组方法及分配隐藏情况，大部分文献未描述具体的分配隐藏情况及盲法，可能造成选择性偏倚；②结果评分存在一定主观因素影响，有实施偏倚和测量偏倚的可能；③由于艾灸疗法的特殊性以及测量方法、观察指标的标准不同，本研究的部分结局指标的异质性较大，未能进一步进行亚组分析；④因纳入文献的诊断标准、观察指标、疗效标准等无统一规定，故仅进行有效率、痊愈率、VAS评分、CA125水平、白细胞介素水平、盆腔包块体积的评价，仍缺乏更细致的指标观察，如复发率等。

综上所述，在治疗EMs 方面，艾灸治疗效果明显，相比于对照组（米非司酮、达那唑、醋酸亮炳瑞微球、地屈孕酮片或中药）具有一定的优势。但目前可供纳入的随机对照试验文献质量不高，建议今后的临床研究设计严格遵循随机对照原则，进行大样本、多中心、随访时间长的临床对照试验，以期进一步为临床疗效提供确切的证据支持。