不同类型口服抗凝药物治疗急性心肌梗死后左室附壁血栓的短期疗效观察

周双林,杜 冲,赵胜彪,王齐明,王连生

随着经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的应用和围术期护理的改进,急性心肌梗死的生存率和预后得到显著改善。然而,左室附壁血栓(LVT)作为急性心肌梗死后的常见并发症,在PCI后其发生率仍在2.7%～12.3%,甚至高达15%[1-2],并与脑卒中等多种栓塞事件有关[3]。因此,临床医生应高度重视这一并发症并采取积极的干预措施。

现行的指南推荐对合并LVT的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人应在定期复查心脏超声的基础上使用3～6个月的抗凝联合抗血小板治疗[4-6],如LVT消失可停用口服抗凝药(OAC),继续给予双联抗血小板治疗[7]。其中推荐的经典治疗方案为双联抗血小板聚集(DAPT)联合维生素K拮抗剂(VKA)治疗。然而,研究报道,三联疗法增加了出血风险,使用单一P2Y12抑制剂抗血小板联合华法林的双重治疗可达到相似的治疗效果,并可提高安全性、降低出血风险[8]。在抗凝药物选择方面,指南推荐优先将华法林作为治疗急性心肌梗死后LVT形成的抗凝药物[7],但华法林代谢易受其他食药物影响且需频繁监测,这增加了其疗效的不稳定性。新型口服抗凝药(NOACs)具有不需定期监测、无食药物相互作用等优点,一些小样本数据分析及病例报道也提示了其在LVT治疗方面可能具有极好的应用前景[9-10],但其能否替代华法林仍缺乏更多的研究验证。此外,LVT消退后,抗凝药物是否需要继续应用也尚无定论。因此,本研究分析急性心肌梗死后伴发LVT病人的临床特征,观察STEMI伴LVT病人短期应用(3个月)华法林与NOACs的疗效并分析华法林应用时的最佳INR值;进一步探讨LVT病人的长期抗凝策略,以期为LVT病人的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心回顾性队列研究,选取2019年1月—2021年12月在南京医科大学第一附属医院确诊为STEMI且1个月内诊断为LVT的病人84例,其中50例病人符合入选标准并被纳入最终分析。根据病人自主选择的抗凝药物分为华法林组和NOACs组,以治疗3个月后血栓消退情况及有无体循环栓塞为观察结局。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准(编号:2011-SRFA-005)后进行,获取病人临床资料前病人及家属知情同意,并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①确诊STEMI且1个月内经心脏超声诊断为LVT形成(STEMI诊断参照我国2019年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[11]);②确诊LVT后至少坚持服用口服抗凝药物3个月。

1.3 排除标准 ①合并严重肾病或肾功能不全,预估肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);②有严重肝脏系统疾病或肝功能不全,丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)>正常值上限的3倍;③合并心房颤动;④既往有脑梗死等体循环栓塞病史;⑤未服用口服抗凝药物或口服抗凝药物少于3个月;⑥未在用药后3个月行心脏超声检测;⑦拒绝参与或后续失访者。

1.4 方法

1.4.1 基线资料收集 依据住院病历资料、门诊复诊及电话回访记录病人初诊LVT时的临床资料,包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、体质指数、血常规、生化资料,根据超声记录左室射血分数(LVEF)及是否伴室壁瘤形成。

1.4.2 分组及治疗情况 所纳入的病人在确诊LVT后,均由其主诊医师根据病人实际情况制定三联疗法(抗凝加两种抗血小板药物)或二联疗法(抗凝加一种抗血小板药物)。抗凝药物选择方面,病人根据个人情况自主选择服用华法林或NOACs,并嘱其至少服用3个月。NOACs组病人口服利伐沙班15 mg,每日1次,或达比加群酯110 mg,每日2次,华法林组国际标准化比值(INR)目标范围控制在1.8～2.5[12]。

1.4.3 观察结局 所有病人至少随访3个月。嘱定期复查心脏超声,监测INR、血常规、血生化等指标,同时随访有无发生体循环栓塞。抗栓治疗有效定义为治疗3个月后LVT消失或缩小;无效为治疗3个月后血栓不变或机化或发生体循环栓塞事件。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 84例STEMI后LVT形成的病人中,男78例(92.9%),年龄(59.4±14.2)岁,前壁梗死75例(89.3%)。经胸心脏超声检查发现,LVT位于心尖部80例(95.2%),伴有室壁瘤形成69例(82.1%),LVEF≤40% 35例(41.7%)。

通过纳入标准和排除标准的筛选后,共50例病人纳入研究。临床医师评估病人出血风险予三联疗法或二联疗法。根据病人意愿选择的口服抗凝药物(包括华法林、利伐沙班或达比加群),分为华法林组(18例)或NOACs组(32例)。两组病人临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在抗血小板药物选择上,华法林组和NOACs组分别有8例(44.4%)和12例(37.5%)病人在抗凝的同时联合了DAPT治疗。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组抗凝治疗3个月时抗凝疗效比较 两组病人均坚持服用抗凝药物,在治疗后3个月时复查心脏超声,并评价其疗效。华法林组14例病人抗凝治疗有效(12例血栓消失,2例血栓缩小),4例治疗无效(血栓机化或无变化)。NOACs组30例治疗有效(23例血栓消失,7例血栓缩小),2例治疗无效(1例血栓机化,1例发生脑血管意外)。两组间抗凝治疗疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

同时,分析口服华法林抗凝的18例病人中INR的维持情况。口服抗凝药后1个月复查INR值,结果显示,华法林组治疗有效的14例病人中有4例INR>2.0,10例INR<2.0(其中7例INR≥1.79,9例INR≥1.63);治疗无效的4例病人中1例INR>2.0,3例INR为1.50～1.64。

2.3 预后情况 随访的50例病人中,有5例在口服华法林及利伐沙班抗凝3个月后血栓消失,停用抗凝药物数月后复查心脏超声提示LVT复发,均有室壁瘤形成,3例LVEF<40%。其中3例经再次抗凝治疗后LVT消退,而停药数月后心脏超声提示LVT复发。典型病例心脏超声结果详见图1。

图1 典型病例心脏超声结果

3 讨 论

LVT的形成多发生在急性心肌梗死后1个月内,显著增加了急性心肌梗死病人发生严重体循环栓塞的风险[13]。目前,抗凝治疗仍是LVT主要治疗方案,既往研究大多集中在华法林,NOACs相关研究仍然较少。本研究分析了50例口服不同抗凝药物的STEMI后LVT形成的病人,发现短期(3个月)内应用NOACs(利伐沙班或达比加群)也可带来理想的治疗效果,且不劣于传统抗凝药物华法林;此外,部分病人在血栓消失并停用抗凝药物后,反复出现LVT,提示对伴发LVT形成高危因素的病人可能需要长期抗凝治疗。

在抗凝药物选择方面,指南提及华法林是唯一经评估可用于治疗LVT形成的抗凝药物[7],然而考虑到华法林有代谢易受其他药物影响、需频繁监测INR等缺点,目前已有研究探讨了NOACs治疗LVT的疗效。Burmeister等[14]进行的荟萃分析发现,在欧美人群中,NOACs与华法林在LVT消退的治疗方面无明显差异,且NOACs的出血事件发生率较低,而NOACs的系统性栓塞发生率较高。我国晁鹏等[15]对126例接受华法林或利伐沙班的LVT病人进行了中位时间33.8个月的随访,结果发现利伐沙班在不增加出血风险的情况下,降低了体循环栓塞的发生率,然而,其未对LVT是否消退及复发进行报道。郭春华等[16]对21例接受华法林或利伐沙班治疗6个月的LVT形成病人进行分析,服用华法林的10例病人中7例出现LVT消失,服用利伐沙班的11例病人中8例出现LVT消失,但因样本量太小,未进行统计分析。有研究报道栓塞事件在LVT发生后的前3个月风险最高[17],且指南推荐抗凝需应用3～6个月,因此,本研究评估了抗血小板基础上抗凝治疗3个月后LVT的消退情况及栓塞事件,结果发现,华法林组和NOACs组治疗有效率分别为77.8%和93.7%,差异无统计学意义。

关于抗血小板联合华法林抗凝治疗中INR的目标值,目前亦尚无定论。2013年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)指南[4]建议抗血小板联合华法林抗凝治疗LVT时,将INR值控制在2.0～2.5,我国2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》[18]中指出,DAPT联合华法林治疗时INR应控制在2.0～2.5,但这主要是参考欧洲心律失常协会对于心房颤动合并急性冠脉综合征抗栓治疗的推荐,且证据级别为Ⅱb类,欧美国家的建议不一定适用于亚洲人群。研究显示,亚洲人群的维生素K拮抗剂相关颅内出血风险远高于西方人群[19]。日本心房颤动抗栓指南[20]中推荐服用华法林治疗时应控制INR为1.6～2.6。此外,Gao等[12]进行了亚洲人群的一项前瞻性研究,研究发现,抗血小板联合抗凝治疗时INR控制在1.8～2.5,可明显降低脑卒中以及主要心脑血管不良事件发生率,并且没有明显增加主要出血并发症,中口服华法林的病人除了开始阶段常规监测INR至目标值,还要求其在用药1个月时检测INR,发现用药1个月时14例口服华法林且血栓消退的病人中,仅4例INR>2.0,余下10例病人中,9例INR≥1.63(其中7例INR≥1.79)。本研究仅报道了华法林稳定后一个时间点的INR值,且样本量有限,具有一定的局限性,针对急性心肌梗死后伴LVT形成的中国人群在抗血小板基础上使用华法林抗凝治疗的INR最佳控制范围仍需进一步探索。

尽管一些病人经过数月的抗栓治疗后LVT消退,但部分病人在停止抗凝后出现LVT复发[21]。本研究在随访的病人中,5例病人停止抗凝后出现LVT复发,且均伴有显著的LVT形成高危因素。因此,临床医师应对此予以高度关注,对于伴LVT形成高危因素的病人(如巨大室壁瘤、LVEF<40%、室壁运动障碍),即便LVT消退后可考虑继续甚至终生使用抗凝药物。Maniwa等[22]通过对92例LVT病人进行中位时间5.4年的随访观察,发现53%的全身性栓塞事件发生在急性心肌梗死发病6个月后,并建议对伴LVT形成的心肌梗死病人进行更长时间(超过6个月)的抗凝治疗以预防全身性栓塞。然而需要关注长期抗凝是否增加出血风险。在预防性抗凝方面,有研究报道STEMI病人中,DAPT加低剂量利伐沙班(每次2.5 mg,每日2次)可显著降低心肌梗死后LVT形成的发生率,同时具有可靠的安全性[23]。因此,LVT消退后的长期抗凝策略是可行的,且可能会使病人获得更多益处,但值得注意的是,抗凝治疗的实施应个体化,并根据风险分层和抗凝耐受性进行评估。

综上所述,针对STEMI后LVT形成的病人,短期内(3个月)应用NOACs(利伐沙班或达比加群)也可带来理想的治疗效果,且不劣于传统抗凝药物华法林;部分伴有严重LVT形成高危因素的病人,即便LVT消退后可能仍需继续长期服用抗凝药物。同时,尽管国际指南推荐华法林抗凝的INR值控制在2.0～2.5,而针对国人的最佳范围仍需进一步探索。本研究有以下不足之处:①样本量较小,存在偏倚,且限制了部分统计学方法的应用;②回顾性队列研究,循证医学证据相对较低;③本研究采用经胸超声心电图诊断LVT,可能会漏诊直径小或局限于心尖的LVT。总之,期待未来大规模、多中心的前瞻性队列研究进行验证。