柴贝止痫汤联合抗癫痫药物治疗癫痫疗效的Meta分析

徐薇薇,王 莹,王苏妹,刘金民

癫痫是常见的神经系统疾病之一,全世界范围内大约有7 000万例癫痫病人[1],我国的活动性癫痫病人约有600万例,每年新发癫痫病人约40万例[2]。癫痫的发生严重影响病人的生活质量,并给家庭和社会都造成了沉重的负担。目前癫痫的治疗主要包括药物、手术、神经调节和饮食疗法等,其中应用药物治疗最为广泛。常规抗癫痫药物(anti-epileptic drugs,AEDs)可以使多达2/3的癫痫病人得到控制,但是AEDs的应用并不能改变病人的长期预后[1],且有1/3的癫痫病人即使应用AEDs仍无法得到有效控制[3]。而中医药治疗癫痫在我国古代医学文献中多有记载,大量的研究亦表明中医药治疗癫痫具有多靶点、多途径的调节作用。目前中药多以添加治疗的方式参与癫痫的临床治疗,并显示出其独特的临床疗效,可作为癫痫疗法的新方向。

柴贝止痫汤是根据古方柴胡龙骨牡蛎汤与定痫丸加减而成,经过长期的临床试验已证实柴贝止痫汤联合常规AEDs在缓解癫痫发作方面具有较好的疗效,且已在细胞分子水平方面加以验证。但是目前尚未有柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的系统性评价。因此,本研究对应用柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的随机对照试验进行系统性评价,评估柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的临床疗效,以期为临床治疗癫痫提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、MedLine、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国临床试验注册中心(ChiCRT)和中国生物医学文献数据库。检索时限为建库至2021年12月。中文检索策略为:“柴贝止痫汤”并且“癫痫”或“痫证”或“痫病”或“柴贝止痫颗粒”并且“癫痫”或“痫证”或“痫病”。英文检索策略为:(("epilepsy"[MeSH])OR(((((((((((epilepsies)OR(seizure disorder))OR(seizure disorders))OR(awakening epilepsy))OR(epilepsy, awakening))OR(epilepsy, cryptogenic))OR(cryptogenic epilepsies))OR(cryptogenic epilepsy))OR(epilepsies, cryptogenic))OR(aura))OR(auras)))AND(Chaibei Zhixian Decoction)。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 以柴贝止痫汤或柴贝止痫颗粒联合AEDs治疗癫痫的随机对照试验,并且为公开发表的文献。

1.2.2 研究对象 符合公认的癫痫诊断标准的病人,不限年龄、性别、类型等。

1.2.3 干预措施 试验组采用柴贝止痫汤或柴贝止痫颗粒联合AEDs治疗,对照组采用常规AEDs治疗。

1.3 排除标准 ①重复发表或病例资料重复的文献;②病例总数小于40例的文献;③结局指标不符合研究范围;④组间基线不一致。

1.4 结局指标 临床有效率、中医证候改善程度、中医症状积分、脑电图改善程度。

1.5 资料提取 由2名研究者根据纳入及排除标准进行文献筛选及纳入,意见不一致时由小组讨论决定。

1.6 质量评价标准 根据Cochrane协作组偏倚风险评估工具,由2名研究者独立对纳入文献的偏倚风险进行评估,意见不同时进行讨论决定。偏倚风险评估分别从随机序列产生、分配方案隐藏、研究者和受试者是否采用盲法、研究结局评价是否采用盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个条目进行评估。使用绿色、黄色、红色与“+”“-”“?”符号分别表示“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”,对纳入的文献进行评价。采用漏斗图对临床有效率指标进行发表偏倚评估,使用RevMan 5.4.1以及Stata 12进行相关操作。

1.7 统计学处理 统计学异质性使用I2及异质性检验P值反映,当I2≥50%且P≤0.1时,认为研究间具有异质性,同时采用拉贝图及星状图进行进一步检验,采用敏感性分析探讨异质性来源,若无法确定异质性来源时,采用随机效应模型对文献进行统计分析。当I2<50%且P>0.1时,认为研究间不具有统计学异质性,采用固定效应模型对文献进行统计分析。等级资料采用相对危险度(relative risk,RR)作为效应分析统计量,定量资料采用标准化均方差(SMD)为效应分析统计量,区间估计均以95%置信区间(95%CI)表示,效应量的检验水准均为α=0.05。应用RevMan 5.4.1以及Stata 12软件完成统计过程。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献116篇,根据纳入及排除标准,最后纳入符合条件的文献7篇。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入研究方法学质量评估各条目的占比统计图

图3 纳入文献各条目评估情况统计图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入符合标准的文献7篇,涉及病人555例,其中试验组275例,对照组280例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 所有纳入研究均采用随机对照方法,其中2篇明确说明采用随机数字表法,5篇未说明具体的随机方法。1篇采用盲法,其余文献均未说明盲法。对纳入研究的方法质量学进行评估,所有纳入文献均进行改良Jadad量表评分,其中有2篇文献为高质量,5篇文献为低质量,详见表2。

表2 纳入研究方法学质量的改良Jadad量表评价 单位:分

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

2.4.1.1 异质性检验及敏感性分析 本研究纳入文献中有6篇文献结局指标涉及临床有效率,因此对该6篇文献进行合并分析。采用RevMan 5.4.1软件进行异质性检验,结果提示I2=71%>50%,Q检验P<0.1,说明本研究所纳入研究之间具有异质性,进一步考察拉贝图和星状图,提示有1篇文献存在异质性的可能性较强,详见图4、图5。通过敏感性分析发现,靳楠楠[6]研究对异质性影响较大,去掉该研究后,Meta分析合并效应量变化较大,详见图6。

图4 异质性检验拉贝图

图5 异质性检验星状图

图6 敏感性分析结果

2.4.1.2 Meta分析 根据上述异质性检验及敏感性分析结果,去掉靳楠楠[6]后再次进行异质性检验,结果显示5篇[4-5,7-9]文献的异质性较小(I2=43%,P=0.14),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.49,95%CI(1.29,1.72),P<0.000 01],提示柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的临床疗效优于单用AEDs。详见图7。

图7 两组临床有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 中医证候疗效 有3篇[7,9-10]文献报道了中医证候改善率,异质性检验结果显示所纳入文献异质性较小(I2=0%,P=0.38),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组中医证候改善率高于对照组,差异有统计学意义[RR=4.94,95%CI(2.80,8.71),P<0.000 01],提示柴贝止痫汤联合AEDs对癫痫病人的中医证候改善率优于单用AEDs。详见图8。

图8 两组中医证候疗效比较的Meta分析森林图

2.4.3 中医症状积分 有2篇[5,9]文献报道了中医症状积分情况,异质性检验结果显示所纳入文献异质性较小(I2=0%,P>0.1),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组中医症状积分低于对照组,差异有统计学意义[SMD=-1.55,95%CI(-1.96,-1.13),P<0.000 01],提示柴贝止痫汤联合AEDs在改善癫痫病人中医症状积分方面优于单用AEDs。

2.4.4 脑电图改善程度 有2篇[7-8]文献报道了脑电图改善程度情况,异质性检验结果显示所纳入文献异质性较小(I2=0%,P>0.1),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组脑电图改善程度优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.72,95%CI(1.17,2.53),P=0.006],提示柴贝止痫汤联合AEDs对癫痫病人脑电图改善程度优于单用AEDs。

2.5 发表偏倚分析 针对临床有效率结局指标绘制漏斗图,考察本次研究是否存在发表偏倚,结果提示漏斗图不对称,说明可能存在发表偏倚。采用Egger法和Begg法进行发表偏倚量化检测,Begg法检验结果显示Pr=0.027<0.05,Egger法检验结果显示Pr=0.007< 0.05。说明本研究纳入的文献存在一定的发表偏倚。通过剪补法进行处理,剪补后漏斗图见图9。剪补后漏斗图中正方形的两个点表示未来需要纳入的文献的效应量情况。剪补法结果中固定效应模型[RR=1.392,95%CI(1.218,1.590),P<0.05]和随机效应模型[RR=1.324,95%CI(1.095,1.600),P<0.05],提示合并后的效应量仍然具有统计学意义,说明虽然可能存在一定的发表偏倚,但本研究结果的稳定性和稳健性仍较好。

图9 剪补后漏斗图

2.6 安全性分析 所纳入文献中有6篇均提到了不良反应情况,其中试验组有8例发生不良事件,对照组有5例发生不良事件。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨 论

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病,是由大脑神经元异常放电引起的短暂性大脑功能失调综合征,其以反复出现运动、感觉、精神、意识方面障碍为特征,多数癫痫病人需要长期治疗甚至终生接受治疗[11]。癫痫的反复发作对病人的心理和精神都有着极大的影响,显著降低个人、家庭和社会生活质量[12-13]。有研究显示,癫痫病人的自杀未遂风险为非癫痫病人的2.06倍[14],其死亡率也是一般人群的2～3倍[15]。癫痫病人还常合并睡眠障碍、头痛、焦虑和抑郁[16]。据报道,青少年癫痫病人抑郁的患病率为10%～30%[17]。癫痫也会增加其他神经系统疾病发生的风险,癫痫病人发生认知功能下降的风险为2.5倍,阿尔茨海默病的风险为1.6倍,血管性痴呆的风险为3.1倍[18]。

目前,癫痫的治疗仍以药物为主,包括经典AEDs(丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等)、新型AEDs(左乙拉西坦、托吡酯、加巴喷丁、奥卡西平、拉莫三嗪等),大部分病人接受合理规范的AEDs治疗均可得到控制。其中丙戊酸盐是单一疗法和联合疗法中最常用的治疗癫痫药物[19]。卡马西平和苯妥英钠在局灶性发作或全身发作的有效性、癫痫复发和癫痫发作缓解方面疗效相当[20]。卡马西平是目前美国和欧洲用于癫痫发作的一线治疗药物,苯妥英钠虽具有一定的不良反应,但其成本低廉,因此,仍普遍用于中低收入国家。随着经典AEDs的广泛使用,其不良反应也越来越受到重视。研究显示,丙戊酸钠可能会影响癫痫病人的骨骼健康状况和维生素D的充足性[21],且长期应用丙戊酸钠可能会降低癫痫病人的认知功能水平[22]。因此,现在越来越多的学者推荐副作用和药物相互作用较少的新型AEDs。如左乙拉西坦已代替丙戊酸钠成为儿科癫痫病人最常用的抗癫痫药物[23],因其具有良好的耐受性,也被广泛用于治疗各种类型的癫痫发作。托吡酯作为一种新型的广谱抗癫痫药物,也被用于多种类型的部分性发作和全身性发作[24]。但是这些药物依然面临着不良反应发生的风险,如托吡酯最突出的不良反应是认知功能障碍,尤其是表达性言语和言语记忆方面的问题[25]。左乙拉西坦常见的副作用是嗜睡、乏力、头晕、情绪变化、肾功能不全和血小板减少等,最近亦有报道,左乙拉西坦给药后可引起肌酸磷酸激酶浓度增加或横纹肌溶解[26]。亦有研究显示,长期使用AEDs会促进癫痫病人动脉粥样硬化的发生发展[27]。此外,部分病人因长期、反复服用AEDs使其对药物的敏感性下降、治疗依从性降低,进而导致癫痫控制情况不如预期。因此,探求癫痫替代或补充疗法成为新的研究热点。

癫痫在中医领域中被称之为“痫病”“痫证”“羊痫风”等,多认为其由先天不足、饮食不节、情志失调等因素导致风、火、痰、瘀蒙蔽心窍,致气血逆乱、神机失控而发病。《内经》曰:“诸风掉眩,皆属于肝”,因此认为癫痫的病机与肝密切相关,治疗多从平肝息风、疏肝化痰、补益肝肾等方面入手,常用方剂有天麻钩藤饮[28]、安神定痫颗粒剂[29]、柴胡加龙骨牡蛎汤合愈痫丸[30]、柴贝止痫汤[31]等。亦有学者从水饮角度辨治癫痫,认为癫痫发病时特征性的口吐涎沫、抽搐以及癫痫发作前期眩晕、胸闷等症状,均提示体内有水饮存在,治疗可用五苓散、苓桂枣甘汤温阳化饮、降逆平冲[32]。也有学者倡导从少阳治疗癫痫,认为手少阳三焦经及足少阳胆经对气血津液具有调控作用,若少阳失常,可导致风、火、痰、瘀等病理因素的产生,进而引起癫痫的发生,在治疗上常采用小柴胡汤、柴胡桂枝汤、柴胡加龙骨牡蛎汤等,以和解少阳、通调三焦[33]。

中医素有“百病皆由痰作祟”之说,古籍中亦多记载痫证多由痰邪壅塞、迷闭孔窍所致。气郁又为痰邪滋生之原,气机升降失调可影响机体内部代谢运化障碍,津液不能正常输布,故而酿成痰邪。癫痫长期的反复发作又会造成病人各种心理情绪问题,加重气郁。因此,痰结与气郁为致痫之本,故治疗当以理气化痰为主。尤其是难治性癫痫的证候表现最以肝郁气滞、风痰闭窍为突出[34]。柴贝止痫汤是在《伤寒论》柴胡加龙骨牡蛎汤及《医学心悟》定痫丸的基础上,结合刘金民教授多年的临床经验,并得到王永炎院士和任继学名老中医的指导、完善,最终加减化裁而成。在此基础上,根据病人病情及证候变化加减施治。方中柴胡疏肝解郁为君药,天麻息风止痉、平肝潜阳,浙贝母清热化痰散结,半夏燥湿化痰,与天麻共用以息风止痉、化痰散结,牡蛎息风止痉、软坚散结,地龙息风定惊通络,与天麻、牡蛎共奏息风止痉之功,石菖蒲醒神开窍、宁心安神,引诸药入脑窍,全方共奏疏肝理气、化痰息风、醒神开窍之功[10]。目前,针对柴贝止痫汤治疗癫痫、难治性癫痫已进行了一系列研究,结果也证实该方在治疗癫痫,尤其是难治性癫痫时疗效明确,能够显著降低病人的癫痫发作频次、中医症状积分,改善病人焦虑、抑郁症状,提高病人的生活质量。相关的动物实验也表明,柴贝止痫汤可通过下调P-糖蛋白(P-gp)表达以改善难治性癫痫的耐药性[35]。另外, 柴贝止痫汤也可以改善大鼠海马组织病理损伤,下调P-糖蛋白蛋白表达,进而在行为学上显著改善大鼠的学习能力及空间记忆能力[36]。本研究收集柴贝止痫汤或柴贝止痫颗粒联合AEDs治疗癫痫或难治性癫痫的临床随机对照试验,以系统评价其治疗癫痫的临床疗效,结果发现,柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的临床有效率、中医证候改善率、中医症状积分以及脑电图改善程度均优于单用AEDs。

本研究为临床提供了一定的参考依据,但是同时也存在一定的局限性。在进行临床有效率合并分析时发现所纳入的文献存在发表偏倚,考虑偏倚来源可能为:①所纳入的文献数量较少;②纳入的文献质量一般,篇数较少,总样本量偏小;③纳入的文献均为中文文献,可能存在一定偏倚。

本研究结果提示柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫在临床疗效等多方面均优于单独使用AEDs。临床试验中需设计更严谨的治疗方案和长期随访,为评估柴贝止痫汤联合AEDs治疗癫痫的临床疗效提供更多高质量的依据。