藿苏养胃口服液干预阿帕替尼治疗进展期胃癌不良反应*

周宇轩,方盛泉,2,周悦,2,齐梅,2,张梦圆,2,李富龙,2,邓玉海,2,王轶,2,秦艺文,2,王宏伟,2

1.上海中医药大学,上海 201203; 2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437

我国是全球胃癌发病率最高的国家,2019年国内胃癌粗发病率为43.1/10万,居国内消化道恶性肿瘤发病率第1位[1],居国内恶性肿瘤发病率第2位[2];粗死亡率为29.6/10万[1],居国内第3位[2]。患者首次确诊为胃癌时,约30%患者已发展至晚期[3]。阿帕替尼为新型小分子靶向药物,现用于胃癌接受规范二线治疗失败者的三线及以上治疗,临床效果良好,但据既往报道,其不良反应发生率可达86.6%[4],严重影响患者生活质量,甚则导致减量、中止用药。

胃癌之发病,本于脾虚,成于毒结;抗肿瘤治疗常易克伐脾土[5-6]。中医治疗胃癌宜以顾护胃气为本[7-8],健脾解毒共施。藿苏养胃口服液具有健脾安中、解毒散结的作用[9]。前期临床研究提示,本药对胃癌前病变有积极影响[10-11],减轻胃癌化疗期间的不良反应、提高临床疗效[12]。本研究采用藿苏养胃口服液联合阿帕替尼治疗进展期胃癌,发现联合用药可有效降低阿帕替尼相关不良反应,提高生活质量,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准西医诊断标准:参考《胃癌诊疗规范(2018年版)》[13]的相关标准,标本经组织病理学检查证实为胃癌;胃癌分期参考文献[14]。

中医辨证诊断标准:参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》中脾气虚证诊断标准。主症:食少纳呆,体倦乏力,食后或午后腹胀,大便异常(溏、烂、先硬后溏、时溏时硬);次症:神疲懒言,口淡不渴,腹痛绵绵,恶心呕吐,脘腹痞闷,肠鸣,面色萎黄,浮肿,排便无力;舌质淡,舌体胖或有齿印,苔薄白,脉细弱。具有两项主症或1项主症和1项次症,符合舌脉症状即可辨证为脾气虚证。

1.2 病例纳入、排除及脱落/剔除标准

1.2.1 病例纳入标准(1)符合上述疾病诊断标准,临床分期为Ⅲc—Ⅳ期,胃外至少有1个实性或可测量的病灶;(2)18岁≤年龄≤85岁;(3)美国东部肿瘤协作组评分(ECOG)为0～2分;(4)总生存期预计≥3个月;(5)既往接受二线及以上治疗失败者;(6)患者或患者授权亲属入组前签署知情同意书;(7)符合上述纳入标准,且中医辨证符合脾气虚证。

1.2.2 病例排除标准(1)入组前4周内,接受过抗肿瘤药物或放射治疗者;(2)入组前4周内,曾服用具有健脾抑瘤作用相关的中药制剂者;(3)既往曾经历抗肿瘤治疗,现仍存在Ⅰ度以上不良反应(Adverse Reactions,ARs)未恢复者;(4)人表皮生长因子受体-2阳性患者;(5)5年内有其他肿瘤病史;(6)处于妊娠期、哺乳期的患者;(7)合并脏器功能衰竭,或合并其他严重疾病者;(8)合并神经或精神病史;(9)有阿帕替尼服用禁忌证者;(10)具有心血管疾病病史且受试前1个月间基线收缩压>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者,具有慢性肾功能不全病史且肾小球滤过率<90 mL·min-1者;(11)受试前有体表难愈创面者。

1.2.3 病例脱落/剔除标准(1)服药缺失5 d以上者;(2)自主退出试验者、失访者;(3)因任何原因导致试验资料严重缺失,影响疗效判定者;(4)发生Ⅳ级以上ARs者,或受试者由于不耐受ARs而要求终止者;(5)出现严重病情变化,经研判不宜继续治疗者;(6)撤回知情同意者。

1.3 一般资料共纳入2019年8月至2022年3月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海第九人民医院收治的符合标准的进展期胃癌患者64例,按照随机数字表法平均分为试验组与对照组。试验组、对照组各失访2例,最终完成试验者60例。试验组男18例,女12例;年龄69.00(62.75,72.25)岁;Ⅲ期1例,Ⅳ期29例。对照组男24例,女6例;年龄64.50(57.00,72.25)岁;Ⅲ期6例,Ⅳ期24例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会批准(编号:2019-022-01)。

1.4 治疗方法参考化疗疗程设计方案,设定以21 d作为1个疗程,共观察两个疗程(共42 d)。

1.4.1 对照组给予甲磺酸阿帕替尼,商品名:艾坦,生产厂家:江苏恒瑞医药股份公司,国药准字 H20140103,规格:每片0.25 g,每次两片,每天1次,口服。

1.4.2 试验组在对照组治疗基础上给予藿苏养胃口服液,生产厂家:上海宝龙药业有限公司,批号:1805001-12001;规格:每支30 mL,每盒10支。每次1支,每天两次,口服。

1.5 观察指标

1.5.1 不良反应发生率疗程结束后,根据抗癌药物常见不良反应分级标准(4.0版)[15],记录试验期间所发生的ARs,计算发生率。

1.5.2 不良反应分级参考抗癌药物常见不良反应分级标准(4.0版)[15]记录、评定,计算不良反应发生级别率和基础疾病加重率。

1.5.3 Karnofsky评分Karnofsky评分标准按照0～100分评分,得分越高表示健康状况越好。

1.5.4 中医证候积分参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》的中医证候分级量化标准,采用计分法评定患者的中医证候,根据无、轻、中、重分别计分为0分、1分、2分、3分,进行统计分析。

1.5.5 生存质量采用EORTC QOL-C30(V3.0中文版)量表[16],分别评价患者治疗前后生存质量。该量表涵盖躯体、角色、认知、情绪和社会功能共5个功能领域,疲劳、疼痛、恶心呕吐3个症状领域,1个总体健康状况/生命质量领域和6个单一领域条目。记录得分后,计算得分粗分(raw score,RS)=(Q1+Q2+…+Qn)/n,纳入得分全距R,进行线性转化,获得标准化得分(stanfard score,SS):功能领域SS=[1-(RS-1)/R]×100;症状领域和总体健康领域:SS=(RS-1)/R×100。最后进行各领域内的得分评价分析。功能领域、症状领域得分越高,提示生存质量越差;总体健康状态领域得分越高,提示生存质量越好。

1.5.6 客观疗效评价根据RECIST 1.1标准[17],分别记录治疗前后实体肿瘤组织最大截面的长、短径,评价客观疗效。(1)客观缓解率(objective response rate,ORR):指肿瘤缩小达到完全缓解(completely response,CR)和部分缓解(partial response,PR)级别的病例数量总和占病例总数的百分比。(2)疾病控制率(disease control rate,DCR):指肿瘤缩小达到CR、PR、稳定(stable disease,SD)的病例数量总和占病例总数的百分比。

本研究所采用的分析数据集为全分析集,以安全性分析集作为本研究安全性分析的主要人群;以意向性分析作为本研究疗效分析的主要人群,符合方案集为本研究疗效分析的次要人群。

2 结果

2.1 两组患者不良反应发生率、发生级别和基础疾病加重率比较试验组ARs发生率为66.67%,对照组ARs发生率为90.00%,试验组低于对照组(P<0.05);试验组最高级别ARs发生率显著低于对照组(P<0.01);Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率分别为3.33%、13.33%(P>0.05),见表1。

表1 两组患者ARs总发生率和最高发生级别ARs发生率比较 (%)

主要ARs为:高血压、蛋白尿、手足综合征、疲劳。试验组高血压、蛋白尿、手足综合征的发生率均低于对照组(P<0.05),疲劳的发生率显著低于对照组(P<0.01),见表2。

在原有基础疾病患者中,治疗后基础疾病加重者共4例,试验组、对照组各2例(发生1级高血压者,试验组2例、对照组2例,其中对照组1例患者并发1级肾功能不全)。比较治疗期间因ARs所致的减量率、停药率,试验组分别为3.33%、0.00%,对照组分别为10.00%、6.67%,试验组低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较治疗后,对照组Karnofsky评分显著低于治疗前(P<0.01);试验组Karnofsky评分高于同期对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较 [M(Q25,Q75),分]

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后,对照组中医证候积分显著升高(P<0.01);试验组低于同期对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分比较 [M(Q25,Q75),分]

2.4 两组患者治疗前后生存质量评分比较将两组生存质量评价量表得分进行线性转化,获得标准化得分,进行各领域的得分评价分析。

2.4.1 两组患者治疗前后功能领域评分比较治疗后,对照组躯体功能、角色功能评分显著下降(P<0.01);治疗后组间比较,试验组躯体功能评分高于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后生存质量评分比较 [M(Q25,Q75),分]

2.4.2 两组患者治疗前后症状领域评分比较治疗后,对照组恶心呕吐领域评分显著升高(P<0.05),疲劳领域评分显著增升(P<0.01);试验组疲劳领域评分低于同期对照组(P<0.05),见表5。

2.4.3 两组患者治疗前后单一领域评分比较治疗后,对照组食欲丧失领域评分升高(P<0.05),腹泻领域评分显著升高(P<0.01);试验组腹泻领域评分升高(P<0.05);试验组食欲丧失领域评分低于同期对照组(P<0.05),见表5。

2.4.4 两组患者治疗前后总健康状况评分比较治疗后,对照组总体健康状况评分显著降低(P<0.01);治疗后组间比较,试验组总体健康状况评分高于同期对照组(P<0.05),见表5。

2.5 两组患者客观疗效比较试验组的ORR、DCR均高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 两组患者客观疗效比较 (%)

3 讨论

进展期胃癌患者的5年生存率不足30%[18]。对于不可切除胃癌患者,拮抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路靶向治疗是可选择的治疗方法之一。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一种小分子血管内皮生长因子受体抑制剂(vascular endothelial growth factor inhibitor,VEGFRi),该药可高度选择性地竞争细胞内VEGFR-2的三磷酸腺苷结合位点,抑制肿瘤组织新生血管形成,从而抑制肿瘤组织生长,已获批用于胃癌接受规范二线治疗失败的三线及以上治疗,但标准剂量用药可引起高血压(40.7%)、疲劳(31.9%)、手足综合征(19.3%)、蛋白尿(14.8%)等[4]ARs。手足综合征、疲劳的发生风险与VEGFRi的累积剂量相关[19-20]。有研究认为,上述ARs的发生提示药物疗效良好[21],但存在争议。

中医分析胃癌病因及VEGFRi诱发ARs的病机,认为“脾胃虚弱,浊毒蕴结”为贯穿胃癌始终的病机[22],“虚”为肿瘤进展和复发转移的根本[5,23-24]。用药相关ARs被称为“药毒”,脾胃亏虚是药毒致病的关键[25],同时抗肿瘤药物多有中伤脾土之过[5]。藿苏养胃口服液具有健脾安中、解毒散结的功效,契合胃癌病机。该方君以黄芪、白术、党参,健脾养胃、温中益气;臣以黄连化湿热邪气,乌梅生津敛液,大枣健脾养血,甘草益气和中,生姜降逆散寒,功在化寒热浊气,益阳明太阴;佐以藿香梗、紫苏梗醒脾和胃,加枳壳、佛手、白豆蔻宽中化滞、调畅气机,助中气枢转、补而不壅;使以生地黄、当归行气活血,川芎、莪术、牡丹皮散瘀通络,蒲公英、天花粉清热解毒,枸杞子养阴生津。诸药合用,具有实脾胃而防药毒之功。

现代研究初步验证了本药治疗胃癌并降低ARs的作用。赵堃鹏等[26]发现,本方可显著改变7个调控胃癌发生进展的靶点的基因表达水平、调控影响胃癌细胞生长的生物信息通路,其中包含VEGF信号通路。有研究表明,藿苏养胃口服液通过调节哺乳动物细胞色素P450酶的药物代谢周期,延长阿帕替尼的代谢半衰期7.4倍[27],提示本方可提高阿帕替尼的血药浓度稳定性,延长药物作用时间,降低治疗过程中的ARs发生率,从而提高该药临床疗效的协同作用。

本研究所纳入的患者均为经二线及以上标准治疗失败的进展期胃癌患者,一般状况较差,对于抗肿瘤联合用药的耐受性减退,因此,本研究选用单药阿帕替尼。本研究结果显示,试验组不良反应发生率低于对照组(P<0.05),不良反应发生级别显著低于对照组(P<0.01);试验组的Karnofsky评分高于对照组,中医证候积分低于对照组(P<0.05);EORTC QLQ-C30量表评分显示,试验组的躯体功能、恶心呕吐、食欲丧失评分均优于对照组(P<0.05),总体健康状况、疲劳评分显著优于对照组(P<0.01)。结果表明,藿苏养胃口服液可显著降低阿帕替尼相关ARs,提高患者生活质量,且两组疾病控制率无显著差异,体现了本药拮抗药毒的治疗优势。

有研究显示,原有心血管、肾脏等基础病史者服用阿帕替尼期间发生相应ARs的频率和最高发生级别均高于无相应病史者[4]。结合本药防治药毒的临床疗效,未来拟以具有基础病史的进展期胃癌患者为目标人群,通过临床试验进一步分析本药干预用药期间ARs的优势。同时,考虑到本试验干预周期较短,未来拟增加疗程,进一步分析该用药方案对进展期胃癌患者的平均总生存期、平均无进展生存期、客观疗效的影响,深化疗效研究,同时加深对本方基础作用机制的探索,为进展期胃癌的中西医结合治疗提供安全有效的用药方案。