郑玉玲辨治甲状腺癌用药规律*

刘梦雅,郑玉玲,张亚玲,朱燃培

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤。2021年国际癌症研究机构(IARC)报告,全球甲状腺癌发病率3.0%,每年新发病例58.62万例[1]。我国发病率亦呈现上升趋势,该病已成为影响居民生命健康的主要癌症之一[2]。早期患者无明显症状,晚期可出现局部肿块疼痛,甚者出现气管、食管压迫症状,局部侵犯严重时可出现声音嘶哑、吞咽困难等[3]。临床治疗方面,甲状腺癌以手术为主,术后配合131碘治疗、TSH抑制治疗以及局部放疗等[4],虽然手术对甲状腺癌病灶扩散的控制力度较为显著,但术后会出现失音、气管塌陷、失眠、精神抑郁、低钙血症、甲状腺功能低下及头痛等并发症[5-10],严重降低了患者的生活质量。近年来,关于中医药治疗甲状腺癌经验的报道逐渐增多,研究指出甲状腺癌患者术后配合中医药治疗能升高甲状腺激素含量,减少优甲乐用量,而且能缓解患者的不良反应,有效减少复发率和转移率[11-12]。中西医结合治疗甲状腺癌是未来的主要手段。

郑玉玲教授,全国首届岐黄学者、第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、博士研究生导师,从事恶性肿瘤的中西医结合防治工作30余年,重视发挥中西医结合的优势治疗甲状腺癌。本文通过对郑玉玲教授治疗甲状腺癌的门诊处方进行数据挖掘,从而总结其用药规律及特色,为中医药治疗甲状腺癌提供思路,现将研究内容及分析结果论述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集河南中医药大学第一附属医院和河南中医药大学第三附属医院国医堂郑玉玲教授的门诊病例,严格依据纳入标准与排除标准对病例进行删选,最终纳入61例患者。

1.2 纳入标准(1)有明确病理学诊断的甲状腺癌患者;(2)基本信息完整,包括姓名、性别、年龄、临床表现及用药等;(3)至少就诊2次。

1.3 排除标准(1)中药处方记录不完整者;(2)同时服用其他医生的中草药者。

1.4 数据规范化中药名称、药性、药味、归经、功效分类参照全国高等中医药院校教材《中药学》[13]进行规范。对采用不同炮制方法的同一药物,均视为一种药物,如酸枣仁和炒酸枣仁统一为酸枣仁。将药性分为寒、热、温、凉、平、微寒、微温。药味为酸、苦、甘、辛、咸、涩、淡。以一味中药出现一次为计数来统计该中药应用次数,若一味中药入多经,则分别进行计数。同理,进行药物的性味和功效统计。

1.5 统计学方法运用Excel 2010表格建立符合条件的病历信息数据库,通过IBM SPSS Statistics 25.0对相关数据进行频数统计、聚类分析,SPSS Modeler18.0进行关联规则分析。

2 结果

2.1 一般资料分析纳入患者61例,就诊年龄26～85岁,位于46～56岁的人数最多,为23例,其次56～66岁,为12例。女52例,男9例,男女比例为16,女性明显多于男性。

2.2 常用方剂频数分析共纳入处方168首,包含61首方剂,其中当归芍药散使用频率最高,为8.93%,具体方剂使用情况见表1。

表1 使用频率前5位的方剂频数表 (次)

2.3 高频方剂主症标准化数据分析显示高频方剂为当归芍药散,为15次。根据检索数据,筛选应用本方所有患者,根据就诊信息提取主要症状,建立当归芍药散症状分布表,见表2。

表2 当归芍药散症状分布表

2.4 中药应用情况统计纳入的168首处方共选用198味中药,总频次为2 074次,其中柴胡86次(51.20%)、甘草70次(41.67%)、夏枯草69次(41.07%)、茯苓68次(38.69%),白术59次(35.12%),当归59次(35.12%),出现频率均>35%。使用频次排名前20位的核心中药(频率≥15%)分布情况见表3。

表3 核心中药分布情况 (次)

2.5 中药功效统计将核心中药(频率≥15%)进行药物分类统计,其中补虚药应用频次及中药种类最多,分别为261次、5味,中药功效分布情况详见表4。

表4 核心中药功效分布表

2.6 常用单味药统计分析对使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行药性、药味、归经的统计,具体分布情况见表5。

表5 高频中药性味、归经统计表

2.7 核心中药药性、药味、归经统计

2.7.1 核心中药药性统计将使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行药性统计,结果显示:温性最多,为374次,其次为平性药物,227次,具体见图1。

图1 核心中药四气雷达分布图

2.7.2 核心中药五味统计将使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行药味统计,结果显示,辛味最多,526次,其次为苦味,437次,具体见图2。

图2 核心中药五味雷达分布图

2.7.3 核心中药归经统计将使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行归经统计,结果显示,药物以入脾经(534次)、肺经(490次)、肝经(479次)较多,具体见图3。

2.8 核心中药聚类分析将使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行聚类分析,对标度20～25的高频中药进行聚类分析,得出2个聚类方。在标度0～5得到3组对药:茯苓+白术、当归+白芍、夏枯草+莪术,见图4。

图4 聚类分析树状图

2.9 核心中药因子分析运用IBM SPSS Statistics 25.0软件对使用频次前20位的核心中药(频率≥15%)进行因子分析。成分转化矩阵见图5,具体统计结果见表6。

图5 旋转空间中的成分图

表6 旋转后的成分矩阵

2.10 核心中药关联规则分析运用SPSS Modeler 18.0软件,对使用频率≥15%核心中药(前20位)进行关联规则分析,设置最小规则支持度40,置信度95%,得到7个核心药物组合(表7),关联网络展示见图6。

图6 高频药物之间的关联规则网络展示

表7 核心药物关联规则

2.11 核心药对分析运用SPSS Modeler 18.0软件对核心中药(频率≥15%)进行关联规则分析,设置最大连接数80,强链接下限40,挖掘常用药对组合,得到核心药物组合11个(表8)。

表8 核心中药药对组合

3 讨论

甲状腺癌归属于中医学“瘿瘤”范畴,宋代《圣济总录》将瘿瘤分为五瘿,陈无择在《三因方》中具体描述了五瘿,其中“坚硬不可移者,名曰石瘿”,与甲状腺癌的描述较为符合。关于其发病,《圣济总录》云:“因山水饮食而得之,忧劳气则本于七情,或结而不散是也。”指出本病的发生与环境、饮食、情志等因素紧密相关。对于其病机,宋代《仁斋直指方论·瘿瘤方论》云:“气血凝滞,结为瘿瘤。”《外科正宗·瘿瘤论》云:“夫人生瘿瘤之症……乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”提出气、痰、瘀壅结于颈前是甲状腺癌发病的主要病机。后人在此基础上进一步概括为“气、痰、瘀、毒、虚”[14]。根据国内外最新研究结果,西医认为甲状腺癌的发病原理与多种因素相关,如肥胖、放射因素、碘摄入量、基因突变、应激等[15]。郑玉玲教授认为肿瘤为本虚标实之症,甲状腺癌的病机多与气滞、痰凝、血瘀有关,甲状腺居肝循行之所,肝郁气滞,气机运行不畅,津液渗利失常,积聚成痰,气郁痰结,内壅脏腑,外堵经络,络脉不通则滞而成瘀,痰瘀因肝气上逆并随肝经循行交结于颈部而成癌,治疗当以补益气血、理气化痰和消瘿散结为主。

本研究通过收集近年来郑玉玲教授治疗甲状腺癌的门诊信息,对其治疗甲状腺癌的用药规律进行总结分析,为临床治疗提供参考。

3.1 药物频次、属性及归经分析本研究结果显示,纳入分析168首处方,使用频率前20位的核心中药(频率≥15%),分别为柴胡、甘草、夏枯草、茯苓、白术、当归、莪术、川芎、半夏、神曲、白芍、贝母、桂枝、牡蛎、黄芩、酸枣仁、陈皮、党参、郁金和僵蚕。柴胡具有疏肝解郁,调畅气机之功效,西医认为柴胡皂苷亦可调控凋亡基因的表达,阻滞肿瘤细胞分裂周期,诱导癌细胞分化,从而抑制肿瘤细胞的增殖[16]。郑玉玲教授在治疗甲状腺癌时常选用柴胡,柴胡和黄芩为治疗少阳病的常用组合,两者配伍使用,调和少阳枢机,疏达肝胆气机,畅通三焦通道,可治疗甲状腺癌气滞、痰凝和血瘀错杂之态。其余主要为健脾益气补血药(甘草、白术、当归、白芍、神曲、党参)、清热化痰利湿药(茯苓、半夏、贝母)、行气解郁活血药(川芎、陈皮,郁金)、散结消瘰药(夏枯草、莪术、桂枝,牡蛎,僵蚕)等。瘿病的基本病理特点是气滞痰凝壅结颈前,久则血行瘀滞,脉络瘀阻,日久痰气郁结化火,出现肝火旺盛及心肝阴虚,其治疗原则以化痰软坚、活血化瘀、疏肝理气、清热泻火为主[17]。以上药物频次结果为临床治疗甲状腺癌选方用药提供了有效的参考依据。

通过功效分析,郑玉玲教授运用最多的为补虚药,甲状腺癌属于有形实邪,性质属阴,邪盛正衰,气化不利、阴邪凝聚而为瘿瘤。《素问·评热病论》曰:“邪之所凑,其气必虚。”邪气结于颈部,则必有正气不足;并且寻求中医治疗多为甲状腺癌术后患者,西医手术属中医祛邪之法,祛邪必伤正,故郑玉玲教授在治疗时,用药谨慎,以扶正为主,多选性温和、入脾经的药物,因补药多性温,入脾多为补益,补益先后天之本可以增强人体正气,从而提高机体免疫力。除运用补虚药外,郑玉玲教授还常使用清热药和活血化瘀药,酌加味苦性辛之药,辛行气血、苦可散结,在扶正的基础上加以祛邪,使扶正而不留邪,邪去而不伤正。

3.2 药物组方规律设置最大连接数80,强链接下限40,进行关联规则分析,挖掘常用药对组合,得到核心药物组合11组,C1柴胡和夏枯草,夏枯草具有清肝明目、散结消肿之功效。涂星强等[18]采用网络药理学及分子对接技术分析了夏枯草治疗甲状腺癌的主要活性成分及作用靶点,认为夏枯草中含有的成分具有抗甲状腺癌作用,在91个靶点蛋白对应的关键基因中,AKTI、VEGFA、MYC起到重要作用。两者合用共奏清热散结之效;C2为茯苓和白术,二者合用补益脾胃之气兼以利水渗湿;C3茯苓和当归合用健脾补血活血,扶正与祛邪兼顾;C4白术和当归、C11当归和白芍均为补虚药,以补益正气为主;C5夏枯草和莪术均为祛邪药,活血散结以祛有形实邪;C6柴胡和甘草合用补气疏肝;C7柴胡和茯苓,茯苓具有利水渗湿和健脾安神之功效,西医认为茯苓主要是通过抗增殖细胞毒作用,诱导细胞凋亡,抑制DNA拓扑异构酶活性,抗侵袭,阻滞细胞周期,逆转细胞耐药性,免疫调节等方式发挥抗肿瘤作用[19],两者合用攻补兼施,以攻邪为主;C8柴胡和当归、C9柴胡和白术两组药对均在补益气血的基础上加以疏肝;C10甘草和茯苓合用,利湿而不伤正。

3.3 高频方剂分析通过对郑玉玲教授用药规律分析得出,当归芍药散使用次数最多,频数为15次,频率为8.93%。据方剂症状分布表(表2)得出,应用此方的辨证要点为眠差、乏力、乳房胀痛、大便异常。甲状腺癌的发病多与肝郁气滞相关,气滞则津不行,凝结成痰,郁而化火,痰热内扰,则眠差;不通则痛,不荣则痛,肝郁痰凝、气血不足均致乳房胀痛,肝郁疏泄不及,脾之运化受损,易出现大便异常;加之患者患病后常先行西医手术、放化疗等,正气已伤,脾胃亏虚,后天生化乏源,故患者自觉乏力。当归芍药散首见于《金匮要略》,芍药能泻能散,能补能收,能升能降,故倍用芍药为君以泻肝木,利阴塞,旨在养血柔肝,缓急止痛,通利三焦。川芎辛温通散,当归补血活血助芍药活血化瘀,调畅气机;泽泻利水养阴,与芍药为伍,利水而不伤阴,川芎、泽泻配伍可补益肝脾、利水除湿,助君药养血利水,共为臣药。茯苓健脾利水;白术健脾益气,燥湿利水,共为佐使药。茯苓与白术为对药,增补脾胃之功效,制水而补中焦使气血生;泽泻配伍茯苓,可淡渗利水;当归可助白术补气活血。诸药合用共奏活血化瘀,健脾利湿之功效,与甲状腺癌的气滞、痰凝和血瘀的病机遥相呼应。张志鹏等[20]认为,当归芍药散可通过减少肿瘤坏死因子-α生成,发挥免疫保护及抗炎性因子的作用;减少白细胞介素-1合成发挥适量免疫应答及抗炎作用;并可减少细胞间黏附分子-1分泌抗粘连,控制炎症发展。

药物规律分析得出郑玉玲教授临床遣方用药,视病机之不同,灵活选方,处方博采众家之长,如当归芍药散、逍遥散、越鞠丸、薯蓣丸等,辨证应用,因人而异。此外,郑玉玲教授认为甲状腺癌的病情并不单纯,病理因素错综复杂,以正气亏虚为本,早期邪实较盛,气滞痰火郁结,中后期痰瘀互结兼脾肾亏虚,属虚实夹杂之证,故所在的阶段不同治疗措施也有所偏重,早期以祛邪为主,兼顾扶正;中后期注重扶正与祛邪兼施,不可祛邪太过。

本次研究在收集郑玉玲教授治疗甲状腺癌门诊病历资料的基础上,探析其治疗甲状腺癌的用药规律,以期为此病的治疗提供选药参考依据。但本次研究中纳入样本量有限,应继续扩大样本量进行研究和数据挖掘,下一步将患者舌脉与药物之间的关联规律进行分析,以期更深入地讨论总结郑玉玲教授辨治甲状腺癌的经验。