内源性阿片类系统与非自杀性自伤关系的研究进展

干欣翊,刘晓华

非自杀性自伤(Non-suicidal self-injury,NSSI)指个体在无自杀企图的情况下,采用不被大众认可的方式故意地、直接地伤害自己身体,具有反复性、蓄意性、间断性等特征。鉴于NSSI发生率高、与自杀关系密切、通常会造成严重不良后果以及严重者会危及生命等考虑,美国《精神障碍诊断与统计手册》(第5版)中已将NSSI纳入第三部分“需要进一步研究的情况[1],提示NSSI可能将作为一种新的疾病诊断纳入未来的DSM系统中。而关于NSSI与自杀的关系,有研究者认为两者是疾病的连续谱,若NSSI反复发生,最终可能会发展为自杀[2]。随着病情迁延不愈,NSSI的频率也会逐渐增加,手段变多,后果也会越发严重,最终可能导致自杀发生。有研究发现,伴NSSI会使抑郁症患者的自杀风险增加7倍以上[3]。而且,不同程度的自伤行为常代表不同程度的自杀风险[2]。因此,NSSI是自杀的重要预测因素,需要重点关注。

近年来,内源性阿片类系统异常在NSSI发生中的作用逐渐受到关注。基于此,我们拟对内源性阿片类物质与NSSI关系的研究进展进行综述,以期为NSSI识别、治疗及未来研究提供参考。

1 NSSI的流行病学现状

近年来,研究发现青少年是NSSI行为的高发人群,且首次出现自伤行为的年龄趋于低龄化。一项大型荟萃分析结果显示,全球范围内儿童和青少年NSSI的发生率约为19.5%[4]。国内的一项荟萃分析显示,NSSI在中国大陆中学生中的检出率为27.4%,且检出率呈增长趋势[5]。以上两项研究纳入样本量大,NSSI检出比例并不低,需要引起关注。但由于NSSI具有隐匿性,自伤个体可能刻意隐瞒而拒绝就诊及逃避治疗,一般量表评估可能无法准确检出NSSI行为,这也为干预及预防患者再次自伤或自杀带来了极大挑战。更重要的是,NSSI具有成瘾特征,通常患者在首次自伤行为后负面情绪得以缓解,甚至感受到了快感和刺激感,进而产生无法抗拒的自我伤害的冲动导致自伤行为反复发生。有调查显示,2019年我国约有9.5%的中学生有过5次及以上的NSSI行为[6]。可见NSSI对患者心身健康具有潜在的、巨大的危害。

2 内源性阿片类系统在NSSI神经机制中的作用

NSSI行为发生的神经机制目前尚未明确,主要涉及神经奖赏回路异常、认知调控功能异常、行为成瘾机制、疼痛知觉改变等。近年来,越来越多的国内外学者开始关注疼痛感知能力与自伤自杀行为之间的关系。Calati等[7]的一项荟萃分析显示,身体疼痛与自杀意念和行为之间存在显著联系。临床实践中发现,反复有NSSI行为的患者具有疼痛耐受强、痛觉不敏感的特征。有研究发现[8],与健康对照组相比,自伤青少年的痛阈值明显更高,疼痛强度也更低,表明总体疼痛敏感性更低。因此,内源性阿片类系统异常在NSSI发病中的作用逐渐受到关注。

2.1 内源性阿片类系统及其相关神经通路 内源性阿片类系统是最多样的肽能传递系统之一,是由阿片受体、内源性阿片肽以及合成储存、释放内源性阿片肽的神经元共同组成的结构和功能单位。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质,主要有内啡肽、脑啡肽和强啡肽,分别与μ阿片受体(mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(delta opioid receptor,DOR)和 κ 阿片受体(kappa opioid receptor,KOR)结合。阿片肽激动不同受体诱发的效应不同,激动MOR和DOR能够振奋情绪,激动KOR却会引起焦躁不安和抑郁样行为等负性情绪[9-10]。

在上述三种阿片受体中,MOR近年来备受关注。它是一种G蛋白耦联受体,在纹状体、海马、前额叶皮质、伏隔核等脑区广泛分布。除控制疼痛和成瘾外,MOR还与情绪调控、行为改变和精神症状有关。其机制可能与激活MOR后导致相关神经元释放γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、多巴胺(dopamine,DA)等神经递质的变化有关。超过50%的中枢突触部位通过释放GABA以抑制神经元过度放电,从而阻碍神经信号传递[11]。而MOR激活会使腹侧被盖区内轴突末端囊泡GABA释放减少,对DA神经元产生去抑制效应,导致局部GABA水平降低和DA水平升高[12]。DA是中枢神经系统重要的兴奋性递质,激活伏隔核(nucleus accumbens,NAc)部位的MOR,会抑制胆碱能神经元上的GABA释放,再通过烟碱样受体介导兴奋DA神经元释放DA,导致NAc内DA水平升高,最终通过NAc内各亚核对情绪、精神、行为产生作用[13]。

2.2 内源性阿片类物质在NSSI、自杀中的作用 有研究发现NSSI患者脑脊液内源性阿片类物质水平显著低于健康对照组,在实施NSSI后,患者感受不到疼痛、负性情绪迅速缓解,同时带来欣快感、满足感,故有学者提出阿片类系统假说。该学说认为,NSSI患者在静息时内源性阿片类物质水平较低,组织损伤诱发内源性阿片类物质(如内啡肽)释放,引起欣快感的产生,进而带来满足感,会反复强化NSSI[14]。

NSSI患者在实施行为前的静息状态时脑脊液中内源性阿片类物质水平低[15]。我们推测阿片类物质缺乏可能与长期和严重的童年创伤有关。因为童年创伤与青少年NSSI具有显著的关联,无论何种类型的童年创伤都会增加2.7～6.1倍的NSSI风险[16],被认为NSSI的易感因素[17]。长期的童年不良经历作为一种慢性应激,导致了低水平的内源性阿片类物质,也会引起内源性阿片类物质对急性应激反应减弱。严重的生理或心理创伤可导致阿片类物质永久性缺乏,或者可能习惯于更高水平的内源性阿片类物质。另外,内源性阿片类物质在痛阈和知觉中发挥作用,可能参与了自伤行为的产生。NSSI患者在实施NSSI后释放大量内源性阿片类物质,从而诱导镇痛和减少压力。一项关于NSSI患者的唾液β-内啡肽水平的研究分析发现,与自伤后的样本相比,自伤前样本的β-内啡肽显著降低,但自伤后其水平也未高于正常水平[18]。这一发现证明了个体使用自伤是为了回到个体内部的正常生理β-内啡肽范围。另外,NSSI患者体内长时间的低水平内源性阿片类物质,对阿片受体敏感性增加,内源性阿片类物质引起的欣快感更强,对奖赏更加敏感[15]。另外,也有研究结果表明β-内啡肽是一个很有前途的自杀成瘾的生物标志物[19]。

阿片受体也以不同方式导致了以抑郁障碍为主的各类精神疾病,从而造成了NSSI的发生。一项关于恒河猴的研究发现[20],具有自我伤害行为的恒河猴杏仁核中的MOR体减少。动物实验发现MOR是药物滥用奖赏机制的关键分子,可促进药物反复使用,最终导致成瘾行为[21]。MOR基因敲除小鼠在感受压力应激后,强迫游泳和悬尾实验的不动时间均少于对照组小鼠,高架十字迷宫探索时间则多于对照小鼠,提示MOR可能诱发压力相关的抑郁样行为形成[22]。慢性不可预测性温和应激造模的抑郁动物MOR信使RNA及阿片肽表达量均显著异于对照组[23]。该研究结果或许与上文所提及长期童年不良经历导致的阿片类物质缺乏症有关。然而,也有不一致的研究报道,发现在给予大鼠MOR激动剂后,大鼠体内DA和5-HT水平明显升高,抑郁样行为明显改善[24]。因此,MOR受体与抑郁乃至自杀自伤的关系尚需进一步深入研究。

3 基于内源性阿片类系统的药物及非药物治疗

众所周知,目前抑郁症的治疗仍有诸多未满足的需求,现有抗抑郁药存在起效慢、部分患者无应答或应答不充分、早期难以快速缓解自杀意念甚至加重自杀风险等不足。因此研究者们尝试从新的思路探索抗抑郁药物的治疗靶点,其中阿片类药物重新受到了关注。既往大量的非临床和临床研究已证实阿片类药物具有抗抑郁作用,但由于其易成瘾属性,其临床应用受到限制。近年来,随着对阿片类药理学研究的不断深入,已有策略可以大大降低阿片类药物引起成瘾的风险[25]。临床证据表明,阿片类药物对难治型抑郁症可快速起效、有效缓解症状,极大程度改善抑郁患者在用药早期的自杀意念。关于三种阿片受体,DOR激动剂和KOR拮抗剂的抗抑郁潜能较大,而MOR激活的抗抑郁疗效不明确,且滥用倾向高,如急性MOR激活具有欣快和抗抑郁样效应[26],但慢性MOR激活会使抑郁加重[27]。

在难治性抑郁症的治疗中,丁丙诺啡及丁丙诺啡与阿片受体阻断剂的复方展示出了较好应用前景。目前在临床上丁丙诺啡主要用于治疗阿片成瘾和慢性疼痛,它对MOR有部分激动作用,致欣快、呼吸抑制和便秘作用较弱,具有较高的安全性。动物实验显示[28],丁丙诺啡可以明显降低强迫游泳不动时间,临床实验显示丁丙诺啡在传统抑郁药物治疗无效的抑郁治疗中非常有希望和前景。虽然丁丙诺啡应用于具有自杀倾向的患者,具有起效快、剂量低、疗程短等优势,但到目前为止尚无非阿片成瘾抑郁患者与阿片成瘾抑郁患者之间比较的临床研究,尚无法验证丁丙诺啡应用于非阿片成瘾抑郁时是否有致依赖性[29]。

除阿片类药物以外,也有研究表明重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可影响内源性阿片类系统[30],其作用于右侧背外侧前额叶皮质可促进内源性阿片类物质的释放,增加阿片类物质的浓度,从而降低青少年NSSI的发生率。

4 结论展望

非自杀性自伤已成为严峻的公共卫生问题,发生率高,与自杀关系密切,危害严重,而识别与干预手段有限。因此,深入探索NSSI的发生机制将有助于寻找具有针对性的干预方式。新近的研究结果初步显示,内源性阿片类系统异常可能与NSSI有关,阿片类药物可能具有一定的抗抑郁及早期降低自杀自伤风险的作用,值得深入研究。如能有所发现,将为NSSI生物标志物及药物靶点的研究提供新的视角与方向。