武芳芳,陈 雪,吴 昊,赵 健,李爱红
(1.江苏省第二中医院药学部,南京 210017; 2.苏州大学附属第二医院药剂科,江苏 苏州 215000; 3.盐城市第三人民医院药学部,江苏 盐城 224000; 4.苏州市立医院心血管内科, 江苏 苏州 215000)
2型糖尿病为临床常见的代谢性疾病,患者由于长期处于高血糖状态,血液黏稠度增加,可加速动脉粥样硬化,导致心血管系统损伤[1]。冠心病心绞痛以冠状动脉粥样硬化为主要病理特征,患者不仅存在脂代谢紊乱,还多伴有斑块形成[2]。2型糖尿病与冠心病心绞痛相互影响,二者的病理过程相互促进,形成恶性循环,增加不良心血管事件发生风险[3]。因此,2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者治疗难度增加,多数患者预后较差。目前,临床主要在控制饮食、运动干预的基础上进行降脂、降糖和抗心绞痛治疗,但部分患者获益欠佳。依折麦布为胆固醇吸收抑制剂,主要被用于高危或极高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者的强化降脂治疗,有助于延缓斑块进展[4-5]。司美格鲁肽注射液是一种新型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,于2021年4月在国内上市,其通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加使半衰期延长至7 d,降糖效果优于西格列汀、卡格列汀和利拉鲁肽等抗糖尿病药,且有助于改善心血管代谢危险因子,使主要不良心血管事件风险降低26%[6-9]。但目前司美格鲁肽注射液临床应用效果的报道鲜少,其与依折麦布能否提高2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者的疗效尚未明确,本研究对此进行探究,旨在分析其治疗效果,为治疗方案的制定提供指导,现报告如下。
选取2021年6月至2022年5月江苏省第二中医院(以下简称“我院”)收治的2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者98例。纳入标准:符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]中2型糖尿病诊断标准及《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[11]中冠心病心绞痛诊断标准;均为稳定型心绞痛,且病程>2个月;入组前2周未参与其他研究方案;患者知情本研究方案,并自愿签署同意书。排除标准:糖尿病并发症者,如糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病酮症酸中毒等;感染性疾病者;心力衰竭或恶性心律失常者;恶性肿瘤患者;严重肝肾功能障碍者;合并精神障碍,无法配合本研究治疗者。本研究经我院医学伦理委员会审批通过(批号:K20210526106)。
将98例患者根据随机数字表法分为研究组和对照组,各49例。研究设计者、药剂师和统计师均参与隐蔽分组,统计师产生随机数字序列,研究设计者决定随机数字分组类别,药剂师依照随机数字制定治疗方案。研究组患者中,男性26例,女性23例;年龄47~72岁,平均(56.98±4.02)岁;体重指数18~28 kg/m2,平均(25.31±1.14)kg/m2;2型糖尿病病程6~75个月,平均(32.65±12.04)个月;冠心病心绞痛病程3~37个月,平均(15.28±5.67)个月;糖尿病家族史4例;冠心病家族史3例;吸烟12例;饮酒15例;合并高血压23例。对照组患者中,男性28例,女性21例;年龄48~74岁,平均(58.01±4.21)岁;体重指数18~28 kg/m2,平均(25.07±1.20) kg/m2;2型糖尿病病程8~73个月,平均(34.18±11.35)个月;冠心病心绞痛病程4~39个月,平均(16.48±5.24)个月;糖尿病家族史5例;冠心病家族史3例;吸烟14例;饮酒13例;合并高血压21例。两组患者基础资料具有可比性。
两组患者均给予常规降糖、抗心绞痛治疗,低脂低糖饮食,适量运动,定期监测血糖水平,口服二甲双胍降糖,口服阿托伐他汀钙片、单硝酸异山梨酯和阿司匹林肠溶片预防心绞痛,心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油。在此基础上,对照组患者口服依折麦布片(规格:10 mg),1次10 mg,每晚服用1次;研究组患者口服依折麦布片(规格、用法与用量同对照组),同时每周皮下注射司美格鲁肽注射液[规格:1.34 mg/mL,1.5 mL(预填充注射笔)],起始剂量为1周0.25 mg,4周后增至1周0.5 mg,再以0.5 mg、1周1次治疗至少4周后,剂量可增至1周1 mg。两组患者均治疗8周。
(1)治疗前、治疗8周后分别检测两组患者糖脂代谢指标水平,包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。(2)治疗前、治疗8周后分别统计两组患者心绞痛发作情况,包括心绞痛疼痛程度、发作频率和持续时间。疼痛程度采用视觉模拟量表(VAS)评估,0~10分,得分越高,疼痛越严重。(3)治疗前、治疗8周后,两组患者均采用彩色多普勒超声仪扫描颈动脉起始部、双侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉,管腔内膜交界面至中膜、外膜交界间距离为颈动脉内膜中层厚度,分别于颈动脉分叉处及前后各1 cm处测定3个结果,取其均值。以局限性回声结构突出管腔,内膜中层厚度>1.2 mm判定为斑块;将各孤立斑块的最大厚度相加即为斑块总积分,不考虑斑块长度。(4)两组患者均于治疗前、治疗8周后测定炎症因子水平,包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、半胱氨酸天冬氨酸酶-1(Caspase-1)和白细胞介素1β(IL-1β),试剂盒均购自深圳晶美生物工程有限公司。(5)两组患者在治疗期间定期检查血常规、尿常规、粪便常规及肝肾功能,统计不良反应发生情况。
两组患者均在治疗8周后统计疗效,显效:FBG、2 hBG和HbA1c水平降至正常范围,或FBG、2 hBG水平较治疗前降低>40%,HbA1c水平较治疗前降低>30%,心电图恢复正常;有效:FBG、2 hBG水平较治疗前降低20%~40%,HbA1c水平较治疗前降低10%~30%,但未达到正常范围,心电图检查显示S-T段回升0.05 mV,但未达到正常水平,主要导联倒置T波变浅>25%,或T波由平坦变为直立,房室或室内传导阻滞改善;无效:未达到有效、显效标准[12]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。
研究组患者的治疗总有效率为93.88%,高于对照组的75.51%,差异有统计学意义(χ2=6.376,P=0.012),见表1。
表1 两组患者疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]
治疗前,两组患者各项糖脂代谢指标水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,两组患者的FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG和LDL-C水平均较治疗前降低,HDL-C水平较治疗前升高(P<0.05);且研究组患者的FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG和LDL-C水平低于对照组,HDL-C水平高于对照组(P<0.05),差异均有统计学意义,见表2—3。
表2 两组患者治疗前后血糖指标水平比较Tab 2 Comparison of blood glucose indicators between two groups
表3 两组患者治疗前后血脂指标水平比较Tab 3 Comparison of lipid indicators between two groups
治疗前,两组患者心绞痛疼痛程度、发作频率和持续时间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,两组患者心绞痛疼痛程度、发作频率均较治疗前降低,持续时间较治疗前缩短,且研究组患者上述指标低于/短于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。
表4 两组患者治疗前后心绞痛发作情况比较Tab 4 Comparison of angina attacks between two groups before and after treatment
治疗前,两组患者内膜中层厚度、软斑块数和斑块总积分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,两组患者内膜中层厚度、软斑块数和斑块总积分均较治疗前降低,且研究组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。
表5 两组患者治疗前后颈动脉超声指标水平比较Tab 5 Comparison of carotid artery ultrasound indicators between two groups before and after treatment
治疗前,两组患者血清TNF-α、Caspase-1和IL-1β水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,两组患者血清TNF-α、Caspase-1和IL-1β水平均较治疗前降低,且研究组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。
表6 两组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab 6 Comparison of inflammatory cytokines between two groups before and after treatment
两组患者治疗过程中均未出现血尿常规及肝肾功能异常。两组患者头痛、腹痛、腹泻、低血糖和恶心呕吐的发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表7。
表7 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 7 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]
本研究在依折麦布治疗2型糖尿病合并冠心病心绞痛的基础上加用GLP-1类似物司美格鲁肽注射液,结果显示,患者治疗总有效率由75.51%提高至93.88%,糖脂代谢指标水平改善,心绞痛发作情况减轻更明显,且不良反应发生率较低,证实该方案安全有效。司美格鲁肽注射液可调节胰岛β细胞增殖、再生及凋亡,增加胰岛β细胞数量,促进胰岛素分泌,同时可作用于胰岛α细胞,对胰高血糖素产生抑制作用,减少肝糖原的释放;此外,司美格鲁肽注射液还可作用于下丘脑,抑制患者食欲,增强胰岛素敏感性,减缓胃排空,通过上述多重机制共同发挥作用,从而降低患者血糖水平[13-14]。Marso等[15]对2型糖尿病患者的研究中发现,司美格鲁肽注射液可改善患者胰岛β细胞应答水平,按需降低HbA1c水平,使患者HbA1c达标率高达86.1%,且低血糖风险极低。华炳红等[16]在一项大鼠实验中证实,司美格鲁肽注射液具有明显的降糖调脂效果。而依折麦布不仅具有强效的降脂效果,还可有效恢复胰岛第一时相分泌,保护β细胞功能,减轻胰岛素抵抗,促进胰岛素分泌增加,从而达到控制血糖的目的[17]。因此,依折麦布与司美格鲁肽注射液联合应用,可从不同机制控制2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者的血糖、血脂水平,减轻糖脂代谢紊乱对心肌组织的影响,从而减轻患者心绞痛症状。司美格鲁肽注射液的代谢方式类似大分子蛋白,无特定代谢器官,可在组织中广泛代谢,不会对肝肾功能造成影响,故联合用药的安全性有保障。本研究结果发现,治疗8周后,研究组患者内膜中层厚度、软斑块数和斑块总积分等指标改善更显著,表明联合治疗对改善颈动脉斑块情况有显著效果。严雪娇[18]的研究结果指出,不同斑块分级患者血糖水平存在显著差异,血糖控制良好有利于延缓动脉粥样硬化。依折麦布可抑制机体氧化应激反应,促进内皮细胞释放一氧化氮合成酶,减轻血管炎症,增强动脉弹性,而司美格鲁肽注射液可通过调节糖脂代谢减缓糖基化过程,减少糖基化终产物,同时降低血液黏稠度,改善组织细胞氧供,恢复血管内皮细胞修复能力,从而抑制动脉粥样硬化,降低斑块易损性。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的显著特征之一,而慢性炎症是胰岛素抵抗的启动因子。糖尿病大鼠TNF-α分泌增加,抑制胰岛素受体及胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化加剧胰岛素抵抗,促进巨噬细胞转移因子-前炎症细胞产生,进一步诱导TNF-α产生,同时TNF-α亦可作用于葡萄糖转运蛋白GLUT-4,促使其表达降低,抑制葡萄糖转运,诱发胰岛素抵抗[19]。而血管炎症是2型糖尿病和冠心病心绞痛的共同发病机制,Caspase-1、IL-1β均是引起炎症的关键因子。对于2型糖尿病患者,高血糖可诱导IL-1β分泌增加,促使IL-1β介导的胰岛β细胞凋亡,加剧病情进展。但IL-1β的活化需经Caspase-1作用后才能成熟,而IL-1β可促进Caspase-1表达,加速IL-1β前提转化为成熟型IL-1β,放大炎症反应,不仅会加剧胰岛素抵抗,还会损伤血管内皮细胞,增加心血管事件风险。有研究结果显示,在2型糖尿病合并冠心病患者中IL-1β、Caspase-1均呈现异常高表达,表明机体炎症反应明显[20]。本研究中,经司美格鲁肽注射液与依折麦布联合治疗,患者TNF-α、Caspase-1和IL-1β等炎症因子水平明显降低,可见联合治疗对减轻2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者炎症损伤的效果良好,这也可能是患者糖脂代谢及心绞痛症状改善的原因之一,但司美格鲁肽注射液及依折麦布发挥抗炎作用的具体机制尚未明确,可作为今后研究的方向之一。
综上所述,司美格鲁肽注射液与依折麦布联合治疗,能有效调节2型糖尿病合并冠心病心绞痛患者的糖脂代谢指标水平,改善心绞痛症状及颈动脉斑块情况,且有助于减轻炎症损伤,是一种安全有效的治疗方案。