子宫肉瘤的化疗及展望

刘川 李秀琴

作者单位：110000 沈阳 中国医科大学附属盛京医院妇产科

子宫肉瘤是一类恶性程度较高的肿瘤，约占女性生殖道恶性肿瘤的1%，占子宫体恶性肿瘤的3%～7%［1］。总的治疗原则以手术为主，内分泌治疗、化疗和（或）放疗为辅的综合治疗。在初始治疗中，化疗主要用于手术后的辅助治疗。尽管子宫肉瘤对化疗不敏感，但化疗仍是无法手术患者以及广泛转移或复发患者综合治疗中不可或缺的重要手段。目前已有很多化疗方案的探索，但多柔比星单药或以蒽环类药物为基础的联合化疗仍然是晚期和复发转移性子宫肉瘤患者的一线推荐。本文就子宫肉瘤化疗的临床研究结果进行综述，为临床医师提供治疗决策参考。

1 多柔比星化疗方案

目前，多柔比星单药是UpToDate 临床顾问数据库和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐用于晚期、复发/转移或不可手术的子宫肉瘤患者的一线方案［2］，也是大多数软组织肉瘤患者的标准一线治疗方案。其推荐依据主要是基于3 项临床研究结果，包括1985 年MUSS等［3］报道的GOG一项临床试验，2008年KARAVASILIS等［4］的回顾性研究以及2017 年SEDDON 等［5］Ⅲ期随机对照研究GeDDiS 试验。MUSS 等［3］研究中104 例未接受化疗的子宫平滑肌肉瘤患者被随机分组，其中50例接受多柔比星（60 mg/m2）治疗，54 例接受多柔比星（60 mg/m2）+环磷酰胺（500 mg/m2）治疗，均为每3周1次，直至多柔比星累积剂量达到480 mg/m2后停止化疗，两组中位疗程数分别为7（范围：1～10）和6（范围：1～14），结果显示两组的客观缓解率（objective response rate，ORR）均为19%，总生存期（overall survival，OS）分别为12 个月和11 个月，单独接受多柔比星且出现毒性反应的患者白细胞计数中位最低点为2 850/mm3，而接受多柔比星联合环磷酰胺的患者为1 850/mm3。该试验结果提示，多柔比星联合环磷酰胺并未给患者带来任何获益，而且增加了不良反应的发生。KARAVASILIS 等［4］的回顾性研究纳入了488 例晚期软组织肉瘤患者（包括男性242例，女性246例），其中平滑肌肉瘤占35%，约61%的患者接受了单药多柔比星化疗，结果ORR为33%；22%的患者病情稳定；45%达到临床获益，中位反应持续时间为9 个月，治疗后的中位OS为12个月。SEDDON等［5］研究中，257例经病理证实的局部晚期或转移性软组织肉瘤患者（既往无肉瘤化疗史或多柔比星使用史）入组，其中27%的患者为子宫平滑肌肉瘤。该研究中单药治疗组（129例）为多柔比星（60 mg/m2，每3 周1 次），联合治疗组（128例）方案为吉西他滨（675 mg/m2，第1 天和第8 天）+多西他赛（75 mg/m2，第8 天），中位随访时间为22 个月，结果两组的中位无进展生存期相当（23.3周vs23.7周，HR=1.28，P=0.06），最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少症，两组发生率分别为25%（32/128）和20%（25/126），发热性中性粒细胞减少症（20%和12%），疲劳（6%和14%）、口腔黏膜炎（14%和2%），疼痛（8%和10%）。该研究提示，多柔比星单药仍然是大多数晚期软组织肉瘤患者的标准一线治疗方法，但吉西他滨联合多西他赛方案为临床医师一线治疗局部晚期或转移性软组织肉瘤提供了另一种选择。

以上临床试验结果表明，吉西他滨+多西他赛的联合方案与多柔比星单药疗效相当，可以作为单药多柔比星治疗后进展患者的后线治疗选择，或者有心功能障碍等多柔比星禁忌症患者的选择。值得强调的是，吉西他滨和多西他赛的副作用都是主要针对骨髓，特别是血小板减少。因此，用药前评估既往治疗的骨髓状态，化疗后检测骨髓抑制的副反应非常重要。

2 吉西他滨+多西他赛化疗方案

吉西他滨联合多西他赛治疗方案源自GOG 研究［6］和2015 年报道的Ⅲ期随机对照研究［7］。2008 年，HENSLEY 等［6］报道了一项Ⅱ期单臂试验结果，该研究入组42例子宫平滑肌肉瘤患者，采用吉西他滨（900 mg/m2，第1天和第8天）+多西他赛（100 mg/m2，第8 天）方案，每3 周为1 个周期，39 例纳入疗效评估，ORR 为35.8%（15/42），其中完全缓解（complete response，CR）为4.8%，部分缓解（partial response，PR）为31%，中位PFS为4.4个月（范围：0.4～37.2个月），缓解持续时间为6.0 个月（范围：2.1～33.4 个月）。另一项方案针对转移性子宫平滑肌肉瘤患者二线治疗的Ⅱ期研究，入组51 例患者，ORR 为27%，其中CR 为6.3%（3/48），PR 为20.8%（10/48），疾病稳定（stable disease，SD）为50%（24/48），中位PFS为5.6个月（范围：0.7～27.0 个月），中位缓解持续时间为9.0 个月（范围：3.9～24.5个月）［8］。2015年，HENSLEY 等［7］又报道了一项吉西他滨与多西他赛联合贝伐珠单抗或安慰剂一线治疗转移性子宫平滑肌肉瘤的随机对照Ⅲ期试验，该试入组107例患者，其中联合贝伐珠单抗组53 例，安慰剂组54例，吉西他滨（900 mg/m2，第1天和第8天）+多西他赛（75 mg/m2，第8天）±贝伐珠单抗（15 mg/kg），每3 周为1 个周期，既往有盆腔放疗史者需调整剂量，吉西他滨675 mg/m2，多西他赛60 mg/m2。该研究的中位PFS 分别为4.2 个月和6.2 个月（HR=1.12，P=0.58），中位OS分别为23.3个月和26.9个月（HR=1.07，P=0.81），ORR 分别为35.8%和31.5%。该研究结果说明加入贝伐珠单抗并未改善转移性子宫平滑肌肉瘤患者的PFS、OS 和ORR，因此认为吉西他滨+多西他赛仍然是该类患者的标准一线治疗方法。

3 其他化疗方案

3.1 聚乙二醇化多柔比星脂质体

聚乙二醇化多柔比星脂质体采用磷脂双分子层将有效成分多柔比星进行包裹，外层又经过聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）的包覆，形成新型的蒽环类药物，改变了传统蒽环类药物的药代动力学。多柔比星由普通注射剂改为脂质体制剂后，半衰期延长到55～70 h；血浆中90%～95%的多柔比星以脂质体形式存在。研究发现聚乙二醇化多柔比星脂质体具有以下作用：⑴增加多柔比星对肿瘤的靶向作用；⑵减少多柔比星对正常组织的毒性，减少脱发、过敏、骨髓抑制等不良反应的发生；⑶使多柔比星从载体上缓慢释放；⑷可以透过血脑屏障、血睾屏障。这些特点可以增强药物高通透性和滞留效应，使药物持续向肿瘤组织聚集，同时使肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍，部分甚至达到60倍，在显著增强抗肿瘤活性的同时也大大降低了对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制，且无神经毒性。SUTTON等［9］在一项纳入35 例子宫平滑肌肉瘤患者的Ⅱ期试验中预期其疗效比多柔比星效果更好，该研究中患者接受聚乙二醇化多柔比星脂质体（50 mg/m2，每4 周1次）一线治疗的ORR 为16%（CR 为3.2%；PR 为12.9%），SD为32.3%，非常遗憾未达到预设的结果，但是应用聚乙二醇化多柔比星脂质体的患者大多不会脱发，心脏毒性更小，患者耐受性更好。

3.2 异环磷酰胺±多柔比星

SUTTON 等分别于1992 年和1996 年报道了两项GOG 的Ⅱ期研究［10-11］。第一项研究［10］的目的是评估单药异环磷酰胺对既往未接受化疗的晚期或转移性子宫平滑肌肉瘤患者的疗效，共纳入35例患者（曾接受手术治疗26例，曾接受放疗15例），异环磷酰胺1.5 g/m2，静脉给药，连用5 d，每4 周1 次。既往放疗史患者调整异环磷酰胺剂量1.2 g/m2。每日异环磷酰胺开始给药的同时，需静脉输注美司钠0.3 g/m2，每4 小时1 次，共3 次。结果6 例观察到部分缓解，ORR 为17.2%（95%CI：6.6%～33.7%），中位缓解持续时间为3.8 个月（范围：2.9～12.4个月），10（28.6%）例疾病稳定，4（11%）例患者出现3 级或4 级中性粒细胞减少，没有4 级血小板减少，1（2.8%）例患者出现4 级神经毒性，该研究提示异环磷酰胺对晚期或转移性子宫平滑肌肉瘤患者具有一定活性。第二项研究［11］旨在评估异环磷酰胺和多柔比星联合用药的毒性和疗效，共纳入35例既往未经过化疗的晚期或转移性子宫平滑肌肉瘤患者，先静脉输注多柔比星50 mg/m2至少15 min，之后异环磷酰胺5.0 g/（m2·24 h）和美司钠6.0 g/（m2·36 h）静脉输注，每3 周1 次。有盆腹腔放疗史的患者下调剂量20%。多柔比星总剂量的最大限量为450 mg/m2。在可评估疗效的34例患者中，结果显示ORR 为30%，但缓解持续时间仅为4个月；17（48.6%）例患者发生3级或4 级中性粒细胞减少，2（5.7%）例发生发热性中性粒细胞减少，1 例死于脓毒症；2 例患者出现3 级血小板减少症，1 例死于心脏毒性。该研究提示异环磷酰胺和多柔比星的组合具有毒性，但对晚期或转移性子宫平滑肌肉瘤患者具有中等活性。

3.3 曲贝替定+多柔比星

曲贝替定是一种海洋衍生药物，通过与DNA 双螺旋的小凹槽结合起作用，可破坏转录，导致细胞周期中断和凋亡［12］。多项研究已发现曲贝替定单药治疗子宫平滑肌肉瘤的疗效远不如多柔比星单药［13-15］。法国肉瘤研究组（French Sarcoma Group）开展的一项单臂Ⅱ期联合用药的临床试验，即曲贝替定（持续输注3 h）+多柔比星作为晚期或转移性子宫平滑肌肉瘤的一线治疗，其中子宫平滑肌肉瘤患者组（n=48）的ORR 为59.6%，78%的患者发生3 级或4 级中性粒细胞减少，37%的患者发生3 级或4 级血小板减少，24%的患者出现发热性中性粒细胞减少［16］。基于上述疗效，随后设计了一项比较曲贝替定+多柔比星与多柔比星单药作为软组织肉瘤一线治疗的随机对照Ⅱ期临床试验，结果显示，两组缓解率（均为17%）和PFS（均约为5.5 个月）无明显差异，但联合治疗的毒性更大［17］。2022 年报道的一项Ⅲ期随机试验在上述研究基础上加入了后续的维持化疗，试验组方案为多柔比星（60 mg/m2）+曲贝替定（1.1 mg/m2，输注3 h），每3 周1 次，可给药多达6 个周期，随后予曲贝替定维持治疗；对照组采用多柔比星75 mg/m2，每3 周1 次，可给药多达6 个周期，随后观察发现虽然试验组的PFS 更长，但毒性反应率更高［18］。基于以上证据，曲贝替定单药被推荐作为既往接受过蒽环类治疗的子宫平滑肌肉瘤患者的二线或三线治疗选择。而多柔比星+曲贝替定治疗后使用曲贝替定维持的方案可能适合用于晚期子宫平滑肌肉瘤患者的一线治疗，尤其是平素体健、器官功能极佳、可能承受较高的临床显著毒性风险的新诊断晚期子宫平滑肌肉瘤患者的新辅助化疗的选择。但是，需要强调的是曲贝替定有导致心脏功能障碍以及小血管漏液（毛细血管渗漏综合征）风险，需要中心静脉通路给药，并要求患者的心脏射血分数正常。毛细血管渗漏综合征是一种罕见但可能危及生命的疾病，表现为液体从小血管泄漏到身体的各个部位。这可能会导致突然肿胀，呼吸急促，尿量减少以及血压下降。因此，患有毛细血管渗漏综合征的患者需要及时治疗，可通过静脉用生理盐水代替体内液体，并控制其症状以改善病情。此外，多柔比星与曲贝替定联合方案更需注意心脏毒性相关管理。

3.4 抗体药物偶联

抗体药物偶联物是由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子细胞毒药物（Payload）通过连接子（Linker）偶联构成的复合体，抗体药物偶联分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，而进入细胞内的抗体药物偶联分子可通过化学和/或酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。抗体药物偶联物兼备靶向和细胞毒药物的作用机制，可精准制导并具有高效低毒的抗肿瘤特点，可能是未来肿瘤领域的研究热点。2023年5月20日，JClinOncol杂志公布了Ⅱ期STATICE试验研究结果，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）由靶向HER2 的人源化单克隆抗体通过一个四肽连接子与一款强效拓扑异构酶1 抑制剂连接而成，在HER2 表达至少1+且既往接受过化疗的子宫癌肉瘤患者中获得可喜的疗效［19］。该研究纳入既往接受化疗的HER2免疫组化评分≥1+的32例复发性子宫癌肉瘤患者进行分析，在HER2 高表达（免疫组化评分≥2）组（n=22例）和HER2低表达（免疫组化评分1+）组（n=10 例）中，独立盲法评估的ORR 分别为54.5%（95%CI：32.2%～75.6%）和70.0%（95%CI：34.8%～93.3%），研究者评估的ORR 分别为68.2%和60.0%；中位PFS 分别为6.2 个月和13.3 个月；中位OS 分别为6.7 个月和未达到；20（61%）例患者发生了≥3 级不良事件，8（24%）例发生1～2 级肺炎/间质性肺病，1（3%）例发生3 级毒性。因此认为，抗体药物偶联物可能是具有子宫肉瘤潜在治疗前景的新型药物。

4 化疗联合生物靶向和/或免疫治疗探索

4.1 化疗联合人类重组TP53（rAd-p53）基因治疗

TP53 是人类癌症中最常见的突变基因之一，主要通过外显子的点突变破坏p53 与DNA 结合，导致p53 蛋白调控细胞周期、DNA 修复、细胞程序性死亡的功能丧失。近50%的人类癌症中存在体细胞TP53错义突变［20］。因此，TP53 突变或缺失的肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性［21］。美国基因数据库的数据报道p53 突变在子宫癌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤中分别占73%、38%和27%［22-23］，这也可能是肉瘤化疗效果欠佳的主要原因之一。一项回顾性研究［24］共纳入了12例晚期或复发性子宫肉瘤患者，通过腹腔灌注或瘤体局部注射人类重组TP53（rAd-p53）联合化疗，其中子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜癌肉瘤各4例，结果显示，患者缓解率为66.7%，应答率为91.7%，首次复发治疗缓解后到再次复发的间隔时间（中位13.0个月）较术后到首次复发的间隔时间（中位3.0个月）延长了10.0个月（P=0.0038），中位OS为24.0个月（范围：6.0～62.0个月）；联合治疗后，4例患者获得再次手术机会。该研究病例虽少，但是从治疗的疗效方面为子宫肉瘤化疗联合靶向治疗打开了新思路。

4.2 化疗联合免疫治疗

在肿瘤免疫治疗突飞猛进的盛况之下，很多癌种在免疫单药或联合化疗中获益，特别是免疫治疗的生物标志物MSI-H/dMMR 状态是公认的实体瘤免疫获益标志物。目前，尽管子宫肉瘤免疫治疗尚未见研究报道，但是2023 年ASCO 肉瘤领域有3 篇化疗联合免疫报道。其中，德国多学科肉瘤协作组（GISG-15，NitraSarc）的一项Ⅱ期试验分析纳武利尤单抗和曲贝替定在晚期软组织肉瘤（STS）的疗效和安全性，该研究前瞻性、非随机地纳入92 例患者，分为A 组（晚期脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤；L 型肿瘤）和B 组（非脂肪肉瘤、非平滑肌肉瘤；非L 型肿瘤），治疗根据药物联合时机又分为延迟联合队列（LCC）和早期联合队列（ECC），所有患者先给予曲贝替定1.5 mg/m2治疗，3 个周期后联合纳武利尤单抗240 mg 治疗，称为LCC；从第2 周期开始接受联合治疗，称为ECC；主要终点指标为6 个月的无进展生存率（PFSR6）。其中A 组中平滑肌肉瘤15（37%）例，中位随访16.6 个月，总体PFSR6 为47.6%（LCC 为60%，ECC 为36.4%），总体中位OS 为18.7 个月（LCC 为24.6 个月，ECC 为13.9 个月）。该研究结果提示，延迟联合免疫治疗的疗效更优于早期联合，更长时间的化疗是否有助于肿瘤抗原释放，提高免疫治疗的效果值得深入探索。在西班牙肉瘤组织（GEIS）的一项Ⅰb 期临床试验（摘要号：11502）中，观察多柔比星（DOX）+达卡巴嗪（DAC）化疗联合纳武利尤单抗（NIV）对既往未使用多柔比星治疗的晚期、转移性平滑肌肉瘤的疗效，在16 例可评估疗效的受试者中，9（56.2%）例部分缓解，6（37.5%）例疾病稳定；2例SD患者肿瘤缩小大于20%，1（6.3%）例疾病进展；中位随访时间8 个月，中位PFS 为8.67 个月。该研究在未接受蒽环治疗的晚期、转移性平滑肌肉瘤患者中显示出较好的疗效。在另一项多柔比星（DOX）联合CTLA-4 抑制剂zalifrelimab（ZAL）及PD-1 抑制剂（balstilimab，BAL）双免在晚期、转移性STS 患者的单臂开放性Ⅱ期临床试验（摘要号：11501）中，采用多柔比星联合双免治疗（CTLA-4+PD-1），在多种肉瘤亚型中均观察到了疗效，而且值得探讨的是，先双免后联合DOX 优于“三药同时治疗”。以上3 项研究结果均显示，化疗联合免疫或双免疫治疗在软组织肉瘤（研究中包括平滑肌肉瘤）均获得了较化疗单药好的疗效，而且在序贯治疗模式中，无论是“先免疫后化疗”，还是“先化疗后免疫”都优于直接的联合治疗，这些结果为子宫肉瘤的治疗提供了思路，今后值得更深入地探索。

5 小结

综上所述，子宫肉瘤化疗经过近半个世纪的研究并未取得突破性进展。多柔比星单药仍然是初始手术后全身辅助化疗的首选，也是未曾接受过系统化疗的复发患者的首选方案。吉西他滨+多西他赛、曲贝替定单药、脂质体多柔比星单药可以作为二线或者后线的化疗选择。多柔比星+曲贝替定后续曲贝替定维持化疗方案仅适合作为平素体健、器官功能极佳、可能承受较高的临床显著毒性风险、不能手术的新诊断子宫平滑肌肉瘤患者的新辅助化疗的选择。虽然传统的化疗药物对子宫肉瘤患者的疗效有限，但抗体药物偶联物通过精准的生物标志物的靶向引导、提高在肿瘤局部的化疗剂量，有可能为子宫肉瘤化疗带来突破，而化疗与分子靶向和免疫的联合的综合治疗也是临床值得探索的方向。