上皮性卵巢癌：化学治疗现状及进展

张梦培 尹如铁

作者单位：610000 成都 四川大学华西第二医院妇产科；出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

上皮性卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的80%，其中70%以上的患者确诊时已处于晚期，5 年生存率约为48%［1］。卵巢癌的化学治疗经历了近百年的发展，针对上皮性卵巢癌，目前的治疗方案包括规范的分期手术、减瘤术及术后辅助治疗。绝大部分患者需要接受术后辅助治疗，包括化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等。近年来，随着对卵巢癌发病机制不断深入的研究，上皮性卵巢癌的化学治疗也取得了较大进展。例如，抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂等新的靶向治疗药物、帕博利珠单抗等新的免疫治疗药物的出现及应用，为上皮性卵巢癌患者的治疗提供了更多的选择，有助于延长患者的生存期。本文对上皮性卵巢癌的化学治疗进展作一综述，以期为临床提供更多帮助。

1 新辅助化疗

晚期上皮性卵巢癌初始治疗模式的选择仍存在争议。现有的研究结果表明，新辅助化疗（neoadjuvant chemtherapy，NACT）后行中间性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）随后辅以铂类为基础的联合化疗，不仅在总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progression free survival，PFS）方面并不劣于初始肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery，PDS）后辅以铂类为基础的联合化疗，而且提高了手术切净率［2-6］。因此，不断有研究探索新的NACT 方案以期提高疗效。2022年，一项回顾性研究比较了白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂（Nab-TC）与传统溶剂型紫杉醇联合卡铂（TC）作为原发性上皮性卵巢癌新辅助化疗方案的疗效，结果显示Nab-TC 组的ORR 略优于TC 组（45%vs40% ，P=0.651），Nab-TC 组的中位PFS 明显较TC 组延长（20 个月vs13 个月，P=0.012），且生活质量更好（P＜0.05）［7］。该结果为Nab-TC 在NACT 中的应用提供了一定证据，但仍需前瞻性临床试验验证。近年来，前瞻性临床试验也探索在铂类药物为基础的治疗方案中添加贝伐珠单抗能否改善NACT 患者的结局。GEICO 1205/NOVA 试验［8］的初步结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇方案未显著改变NACT 组患者IDS 前的CR 率、手术结局及PFS。ANTHALYA 研究［9］结果也显示，增加贝伐珠单抗方案在IDS 前CR 率、IDS 后R0 率及手术结局相较对照组并无显著差异，两组患者3～4 级不良反应发生率也相当（63%vs62%）。综上所述，NACT 采用包括贝伐珠单抗联合以铂类药物为基础的联合治疗方案的安全性可接受，但是能否改善其长期生存结局需进一步研究。

近年来，化疗药物联合免疫治疗在卵巢癌新辅助化疗中的应用也得到广泛探索。AdoRN 试验［10］是一项单臂、Ⅱ期临床试验，共纳入18 例新诊断晚期卵巢癌患者，评估了紫杉醇/卡铂联合阿替利珠单抗用于晚期上皮性卵巢癌患者NACT 的疗效，初步结果显示，86%的患者实现了满意的肿瘤细胞减灭术（R0 为53%，R1 为33%），提示该方案在新辅助治疗中可行，期待Ⅲ期临床研究的结果。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）也在NACT 中进行了探索性研究。 Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是由叶酸受体α（folate receptor α，FRα）结合抗体、可裂解的连接子和美登素生物碱DM4 载荷（一种强效的微管蛋白靶向剂）的ADC 类药物。MIRV与FRα结合后，通过胞吞进入肿瘤细胞，释放其携带的细胞毒性分子DM4，从而杀伤肿瘤细胞。NCT04606914［11］是一项正在进行的FRα阳性、适合行NACT 的晚期卵巢癌采用卡铂联合MIRV 方案治疗的单臂Ⅱ期临床试验。该研究拟纳入70 例患者，NACT方案为4个周期卡铂血药浓度-时间曲线下面积（areaunder curve，AUC）=5（每3 周1 次）+3 个周期MIRV 6 mg/kg（从第2 周期开始），随后行IDS，术后辅以卡铂联合MIRV 共3 个周期辅助化疗。该试验目前正在招募患者中，其研究结果值得期待。

2 一线化疗

目前在上皮性卵巢癌研究领域中，已有多项大型临床试验包括ICON 3［12］、HeCOG RCT［13］、GOG-0182-ICON5［14］、OV-16/EORTC-55012/GEICO-0101［15］等，这些试验探索了以铂类为基础的多药联合方案（顺铂+多柔比星+环磷酰胺；紫杉醇+卡铂第1、3、5 周期+顺铂第2、4、6周期；紫杉醇+卡铂+表柔比星/拓扑替康/吉西他滨），然而三药联合方案并不能提高疗效，反而毒副反应更严重。另外，SCOTROC1［16］以及MITO-2［17］研究结果显示，卡铂联合多西他赛或多柔比星脂质体方案的PFS、OS 与标准方案相似。JGOG 3016［18］、GOG-0262［19］等研究显示，剂量密集型紫杉醇周疗联合卡铂可改善生存，但可能导致贫血和生活质量下降。MITO-7［20］和ICON 8［21］两项临床试验比较了紫杉醇/卡铂方案与每周紫杉醇加每周卡铂方案的疗效，发现其疗效结局并无显著差异，但MITO-7研究结果显示，紫杉醇/卡铂周疗方案提高了安全性和生活质量。2022年，YANG等［22］分析了白蛋白紫杉醇联合卡铂方案用于卵巢癌一线化疗的有效性及安全性，结果显示该方案ORR 为64%，中位PFS 为8.5 个月。该研究显示了较好的生存结局和安全性，但需要前瞻性试验进行验证。此外，2023 年的一项回顾性研究［23］纳入72 例上皮性卵巢癌患者（12 例行NACT+IDS，60 例行PDS），采用白蛋白紫杉醇联合铂类药物进行一线化疗，总人群中位PFS为26.7个月（95%CI：24.0～29.3个月），NACT 组为26.7 个月（95%CI：22.9～30.5 个月），PDS 组为30.1个月（95%CI：23.1～37.1个月），表明该方案可能具有良好的生存结局。

两项Ⅲ期随机临床试验GOG-0218 和ICON-7 奠定了一线化疗方案联合贝伐珠单抗并用贝伐珠单抗维持治疗在高复发风险晚期上皮性卵巢癌治疗中的地位［24-25］。这两项研究均提示，在总体人群中，加入贝伐珠单抗仅PFS 获益，OS 并不获益，而亚组分析显示，在合并腹水、Ⅲ～Ⅳ期、有＞1 cm 残留病灶或HRR基因无突变的患者中，化疗联合贝伐珠单抗在PFS或OS 方面获益。此外，也有研究探索在卵巢癌一线化疗方案中联合其他抗血管生成药物的疗效。GCIG/ENGOT/AGO-OVAR 12［26］是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要观察了酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布联合卡铂/紫杉醇化疗治疗新诊断晚期卵巢癌患者的疗效，结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布组的中位PFS 增加了0.6 个月（HR=0.84，P=0.024），但对OS 没有显著影响。Trebananib 是一种抑制血管生成素1/2与Tie2结合的肽体。TRINOVA-3/ENGOT-ov2/GOG-3001［27］探索了Trebananib联合卡铂/紫杉醇治疗新诊断晚期卵巢癌的疗效，但结果并无生存获益。目前PARP 抑制剂联合一线化疗方案的临床研究数据仍有限。VELIA/GOG-3005［28］是一项国际多中心安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入1 140 例晚期卵巢癌患者，评估了维利帕尼加入卡铂/紫杉醇一线化疗及维持治疗的疗效。该研究结果显示，安慰剂组、维利帕尼+化疗组、维利帕尼+化疗+维利帕尼维持治疗组在BRCA 突变患者中的中位PFS 分别为22.0、21.1、34.7 个月；HRD 阳性患者的中位PFS 分别为20.5、18.1、31.9个月，OS数据尚未公布，结果值得期待。

近年来，免疫检查点抑制剂等免疫治疗联合一线化疗药物的研究也逐渐增加。NCT02520154 和NCT02766582［29］是两项Ⅱ期单臂试验，旨在评估帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇作为一线治疗方案治疗晚期卵巢癌的疗效，但前者结果尚未发布。而NCT02766582 试验共纳入29 例肿瘤细胞减灭术后有残留（R1）的晚期卵巢癌患者，术后予以帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗6个周期后，再给予帕博利珠单抗进行维持治疗，初步研究结果显示，中位PFS 为13.2 个月（95%CI：11.8～14.7 个月）。JAVELIN Ovarian 100［30］和JAVELIN Ovarian PARP 100［31］两项Ⅲ期临床试验均探索了阿维鲁单抗加入晚期卵巢癌患者一线治疗的疗效，但中期分析结果不支持继续试验，因此两项试验提前终止。DUO-O［32］是一项随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合紫杉醇/卡铂和贝伐珠单抗治疗后，在non-tBRCAm 的新诊断晚期卵巢癌患者中应用度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗的疗效。2023 年ASCO年会上公布了其中期研究结果，度伐利尤单抗联合紫杉醇/卡铂和贝伐珠单抗后度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗组与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗组相比，中位PFS 有显著改善，分别为24.2 个月和19.3 个月，疾病进展或死亡的相对风险降低37%（HR=0.63，95%CI：0.52～0.76，P＜0.0001）。在免疫治疗方面，DUO-O 研究是首个免疫治疗药物在卵巢癌Ⅲ期临床试验中获得阳性结果的临床试验。目前大量临床试验正在为卵巢癌一线治疗提供丰富的思路和指导，但在卵巢癌全程治疗中，化疗联合靶向治疗、免疫治疗的多种药物治疗尚需进一步探索其疗效、安全性、卫生经济学价值以及是否影响卵巢癌后续治疗等。

3 复发性卵巢癌化疗

复发上皮性卵巢癌的治疗是卵巢癌治疗中的难点，也是研究热点，其5 年生存率仅为20%～30%［33］，临床存在极大未被满足的需求，值得进行深入的研究。

3.1 铂敏感复发性卵巢癌

无法手术或再次肿瘤细胞减灭术的患者，首选以铂类为基础的联合化疗［34］。延长患者无铂治疗间隔（platinum-free interval，PFI）是提高疗效的关键［35］。在MITO-8 试验［36］中，6～12 个月复发的患者接受非铂化疗或继续使用含铂化疗，结果显示含铂化疗组与无铂方案相比的中位PFS（9个月vs5个月，P=0.001）和客观缓解率（51.6%vs19.4%，P=0.0001）更好。OVA-301试验［37］评估了部分铂敏感患者接受曲贝替定/PLD 或单独PLD 治疗的疗效，结果显示联合治疗有更好的总生存，中位OS 分别23.0 个月和17.1 个月（HR=0.59，95%CI：0.43～0.82，P=0.015）。INOVATYON/ ENGOTov5 试验［38］对比了PLD/卡铂与PLD/曲贝替定在治疗6～12个月复发性卵巢癌患者中的生存获益，结果显示两种方案疗效并无明显差异，中位OS分别为21.4个月和21.9 个月（HR=1.13；95%CI：0.94～1.35；P=0.197）。以上临床试验结果提示曲贝替定/PLD 联合治疗可能成为对铂敏感但因毒性反应不能耐受铂治疗的复发性卵巢癌患者的一种选择。

OCEANS［39］和GOG-0213［40］研究结果显示，化疗联合贝伐珠单抗后继续使用贝伐珠单抗维持治疗可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS，但OCEANS 研究结果提示并未能延长OS。GOG-0213 研究中贝伐珠单抗联合化疗组的OS 延长了4.9个月，但无统计学意义（42.2 个月vs37.3 个月，HR=0.829，95%CI：0.683～1.005，P=0.056）。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov 18 试验［41］显示，铂敏感复发性卵巢癌患者卡铂/PLD 联合贝伐珠单抗方案的生存结局优于卡铂/吉西他滨联合贝伐珠单抗，中位PFS（13.3 个月vs11.7 个月，HR=0.8，95%CI：0.68～0.96，P=0.0128）和中位OS（31.8vs27.8个月；HR=0.81，95%CI：0.67～0.98，P=0.032）均获益。MITO16B/MANGO-OV2b/ENGOT Ov-17 试验［42］评估了贝伐珠单抗一线治疗后复发的患者能否从贝伐单抗联合二线铂类化疗方案中获益，结果显示再次使用贝伐珠单抗联合含铂化疗组患者的中位PFS明显优于单纯化疗组（11.8个月vs8.8个月，HR=0.51，P＜0.0001）。

化疗联合其他小分子抗血管生成药物在铂敏感复发性卵巢癌患者中也进行了研究。ICON6［43］是一项Ⅲ期随机对照试验，评估了针对VEGF受体和c-KIT的口服酪氨酸激酶抑制剂Cediranib 联合化疗后用Cediranib 维持相比化疗对铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效，结果显示联合化疗并用Cediranib维持组与单独化疗组相比，中位PFS显著延长（11.0个月vs8.7个月，P＜0.0001），中位OS 也延长（27.3 个月vs19.9 个月），但差异无统计学意义（P=0.21）。TRINOVA-1［44］是一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机对照试验，对比了紫杉醇周疗联合Trebananib 或安慰剂的疗效，发现Trebananib组的PFS延长1.8个月（7.2个月vs5.4个月，P＜0.001），而OS在两组间无显著差异。然而，在类似的TRINOVA-2 试验［45］中，两组的OS 和PFS 均无延长。综上所述，如何改善铂敏感复发性卵巢癌患者生存结局仍是目前亟待解决的临床问题。

3.2 铂耐药复发性卵巢癌

铂耐药卵巢癌治疗原则是以控制症状为主、减少不良反应和改善生活质量。目前，化疗药物的有效率仅为15%～20%，总体中位PFS 为3～4 个月，中位OS为9～12 个月［46］。为了改善其疗效，研究者进行了诸多探索。

纳米颗粒多西他赛（Nanoparticulate Docetaxel）是一种将多西他赛包裹在纳米尺寸的颗粒中的方法，通过改善药物的输送和释放特性，促进其在肿瘤中的蓄积和释放，从而提高疗效。CINOVA 试验［47］是一项评估纳米颗粒多西他赛单药用于铂耐药复发性卵巢癌治疗的前瞻性、Simon 二阶段单臂研究。该研究纳入20 例铂耐药复发性卵巢癌患者，结果所有患者均无客观反应，1 例患者有CA125 反应，7 例患者在首次评估时病情稳定。由于治疗无效，该试验提前终止。2022 年，一项荟萃分析共纳入157 项研究，旨在评估含铂和非铂化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效，结果显示接受含铂和非铂化疗患者的缓解率分别为36%和16%［48］。该研究提示铂耐药复发性卵巢癌患者可能从再次使用铂类药物中获益，但需前瞻性随机对照试验验证。

抗肿瘤血管生成药物在铂耐药复发性卵巢癌中的疗效也进行了多项研究。AURELIA［49］是一项Ⅲ期、随机对照临床试验，评估了3 种不同化疗药物（PLD、紫杉醇、拓扑替康）或其联合贝伐珠单抗用于铂耐药复发性卵巢癌患者的疗效，结果显示，化疗+贝伐珠单抗组的ORR 为30.9%，单药化疗组为12.6%，两组中位PFS 分别为6.7 个月和3.4 个月（HR=0.42，95%CI：0.32～0.53），但两组OS 差异无统计学意义。此外，多项临床研究均证实非铂单药联合贝伐珠单抗可使铂耐药复发性卵巢癌患者的客观缓解率达20%以上，包括口服环磷酰胺（24%）［50］，白蛋白紫杉醇（50%）［51］，PLD/贝伐珠单抗3周疗（30%）［52］，培美曲塞（41%）［53］，以及伊利替康（27.9%）［54］。

此外，还有研究探索了化疗药物联合小分子血管生成抑制剂在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效。帕唑帕尼是一种口服VEGFR、PDGFR 和c-kit 的多靶点激酶抑制剂，研究证实其在铂耐药复发性卵巢癌患者中显示出抗肿瘤活性［55］。MITO 11 研究［56］评估了紫杉醇联合（或不联合）帕唑帕尼治疗铂耐药或难治性晚期卵巢癌患者的疗效，结果显示与紫杉醇单药相比，紫杉醇/帕唑帕尼组的PFS 明显延长（6.35 个月vs3.49个月，HR=0.42，95%CI：0.25～0.69；P=0.0002）。

化疗联合免疫治疗在铂耐药或难治性卵巢癌的疗效和安全性也进行了相应研究。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究IMagyn050［57］评估了化疗联合阿替丽珠单抗及贝伐珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的疗效，初步结果显示，在意向性分析人群中，阿替丽珠单抗组对比安慰剂组的中位PFS 分别为19.5 和18.4 个月（HR=0.92，95%CI：0.79～1.07），但并未改善PFS（P=0.28）。另一项随机、Ⅲ期临床研究JAVELIN Ovarin 200［58］评估了阿维鲁单抗（Avelumab）单药、Avelumab 联合PLD 和PLD 单药治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌患者的疗效，结果显示，联合治疗组ORR为13%，PLD单药组及Avelumab 单药组ORR 均为4%，联合治疗组ORR 优于单药治疗，但未显著改善PFS 和OS。LEE 等［59］开展的一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验纳入23 例铂耐药复发性卵巢癌患者，给予PLD 联合帕博利珠单抗治疗，临床获益率（完全缓解+部分缓解+稳定疾病）为52.2%，且具有耐受性良好的安全性和毒性。WALSH 等［60］开展的一项Ⅱ期临床试验评估了顺铂/吉西他滨联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效，但因中期结果未达预期标准，该试验被提前终止。基于以上研究提示，临床实践中化疗联合免疫治疗在铂耐药复发性卵巢癌患者中疗效有限，应谨慎使用。

化疗药物联合免疫检查点抑制剂及抗血管生成剂的多药联合方案在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效也是研究的热点方向。一项回顾性研究［61］分析了口服环磷酰胺联合帕博利珠单抗及贝伐珠单抗治疗多次铂耐药复发卵巢癌患者的疗效。该研究共纳入15 例患者，结果显示，疾病控制率为33%（5/15，其中2 例PR，3 例SD），中位PFS 为3.5 个月（95%CI：1.3～5.7 个月），提示该多药联合方案有较好的应用前景。ZSIROS等［62］进行了一项复发性卵巢癌患者口服环磷酰胺联合帕博利珠单抗及贝伐珠单抗治疗的单臂、单中心、Ⅱ期队列研究，纳入30 例铂耐药复发性卵巢癌及10 例铂敏感复发性卵巢癌患者，ORR 为47.5%，临床获益率达95%，中位PFS 为10 个月（90%CI：6.5～17.4 个月），且毒副反应可耐受。以上研究表明口服环磷酰胺联合免疫及靶向药物为复发性卵巢癌的治疗提供了新的思路。

新型药物及化疗联合新型药物在铂耐药复发性卵巢癌患者中的探索也不断涌现。SORAYA［63］是一项单臂、Ⅲ期临床试验，该研究评估了MIRV 在FRα高表达的铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性，结果显示，在纳入的106例患者中，ORR 达32.4%，中位持续缓解时间为6.9个月（95%CI：5.6～9.7个月），中位OS 为13.8 个月，提示在FRα 高表达的铂耐药复发性卵巢癌患者中，MIRV 可能具有良好的应用前景。Relacorilant 是一种选择性糖皮质激素受体调节剂，通过与糖皮质激素受体结合，抑制皮质醇的抗凋亡作用，提高细胞毒性药物的疗效。COLOMBO 等［64］进行了一项白蛋白紫杉醇联合Relacorilant 治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的随机、开放标签、Ⅱ期临床研究，结果显示，间歇性relacorilant 联合白蛋白紫杉醇治疗相较对照组显著延长患者中位OS（19.9 个月vs12.2 个月，HR＝0.67，P=0.066），提示该方案可能是另一种有前景的新型治疗方案，值得进一步深入研究。

4 小结

综上所述，目前卵巢癌的治疗模式已经进入了个体化精准治疗时代。为了进一步改善卵巢癌患者预后、提高患者生活质量，需要制订更加个体化的治疗策略。手术仍是卵巢癌治疗的基石，化疗则是疗效的保障。在化疗的基础上，运用抗血管生成治疗、靶向治疗、免疫治疗则是锦上添花的多种治疗选择。随着新药物的不断涌现，探索化疗药物与新型靶向药物、免疫抑制剂如何有效组合，是未来卵巢癌诊疗中解决目前不能被满足的临床需求的关键。