过敏性鼻炎与肠道菌群相关性研究进展

闫利春，黄文绘，贾一博，李二乐，薛亚娟*

（1. 延安大学医学院，陕西 延安 716000； 2. 延安市人民医院，陕西 延安 716000）

过敏性鼻炎（allergic rhinitis， AR）主要以打喷嚏、鼻塞、鼻痒和鼻漏（鼻涕）为症状，由免疫球蛋白E（IgE）介导的吸入性过敏原反应引起［1］，与AR相关的过敏原包括花粉、霉菌和室内过敏原（室内尘螨和动物过敏原），是全球常见的慢性疾病之一。AR的诊断是通过病史和检查（体格检查、鼻内窥镜检查）等获得。治疗方法有避免过敏原和过敏原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy，AIT）［2］等，目前发病率居高不下且不能完全治愈。肠道菌群不仅可以促进营养物质的吸收、增强肠道屏障以及刺激免疫系统和调节等，还与过敏性疾病有密切联系。本文就过敏性鼻炎与肠道菌群的联系、肠道菌群治疗过敏性鼻炎的可行性等展开论述。

1 肠道菌群概述

肠道是宿主与其外部环境之间最大的接口（约200 m2），在营养物质代谢和水分吸收中的作用至关重要。肠道相关淋巴组织的免疫细胞与数万亿细菌、古生菌和真核生物相互作用，形成肠道菌群，又称肠道微生物。肠道菌群分泌多种代谢物以及其他病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMP），它们通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRR）和附着在上皮细胞上激活肠道免疫系统，从而影响疾病［3］。除了定植于肠道的细菌外，病毒和真菌也有助于影响区域肠道免疫系统，引起相应疾病，如中枢神经系统、胃肠道、代谢等疾病。

细菌是肠道最丰富的微生物，也是肠道菌群的主要研究对象［4］。细菌对多糖的生物降解、生产短链脂肪酸、抑制肠细胞增殖和分化、合成维生素、肠道激素的产生、对病原体的保护以及免疫系统的成熟和稳态起作用。真菌群落虽然比细菌丰度低，但在健康和疾病方面也发挥着重要作用，目前对微生物群中的真菌种群的研究仍然较少。肠道微生物群的改变（也称为“肠道生态失调”）受到宿主、营养、抗生素和炎症的影响。许多混杂因素会导致微生物群落结构的破坏，如分娩方式、出生顺序和家庭规模、抗生素暴露、饮食、母乳喂养、室内或室外污染、职业、居住和社会经济因素等［5］。

2 肠道菌群与过敏性鼻炎

2.1 肠道菌群失调

肠道菌群是定植于宿主肠道，且与宿主形成复杂的共生关系的微生物菌群，如果任何环节遭到破坏，都会导致肠道菌群失调。肠道菌群与周围的肠道环境组成肠道微生态系统，其功能是维持人类和动物正常条件下内部环境的稳态。一旦体内失去平衡，就会导致疾病的发生。宿主的饮食变化可以影响肠道菌群的组成，而肠道菌群的紊乱会引起某些代谢性疾病，如糖尿病等。有研究［6-7］显示，肠道微生物群的不平衡是由于剖宫产以及抗生素使用等生态失调导致菌群失调，且未来过敏性疾病发作的风险增高。过敏性疾病可能是因为肠道微生态失调降低肠道屏障功能，相关抗原和细菌导致一系列失衡反应引起。而且有研究［8］显示，肠道菌群生态失调可加剧过敏性鼻炎患者的鼻炎症状。

2.2 过敏性鼻炎患者的肠道菌群特征

过敏性鼻炎患者的肠道菌群多样性还没有达成共识。采用二代测序技术，有研究［9］比较了18位AR成人和17位健康成人（Healthy controls，HC）相关的肠道微生物群组成和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）的差异，结果表明与HC组相比，AR组粪便中含有较低浓度的SCFA。另一项研究［10］显示，肠道细菌α和β多样性在AR和非AR个体间存在显著差异，AR组的α多样性显著高于非AR组，减轻鼻部症状和改善患者生活质量相关的潜在有益细菌在AR患者中较低，而增强鼻部症状和降低患者生活质量相关的菌群在AR患者中较高，且中度和重度的AR患者具有相似的细菌群落。此外，结果显示肠道微生物群与不同AR患者的临床表现呈正相关。这些结果表明，肠道微生物群可能在影响AR的病程和不同症状方面起着至关重要的作用。

为了研究过敏性鼻炎患者的肠道菌群与健康人有无差异，有研究［11］通过对2016年参与了磐城健康促进项目的1 092名当地居民进行血液样本分析，确定了主要吸入过敏原和特异性IgE水平，并通过问卷评估鼻部症状，然后采用二代测序技术对粪便样本进行细菌16S rRNA分析，通过比较过敏原致敏和不致敏患者的肠道微生物的多样性指数和门∕级水平的组成。研究结果发现致敏组和未致敏组之间α多样性指数上存在显著差异，β多样性指数也存在显著差异。另一项研究［12］表明，健康人群与AR患者相比，拟杆菌在健康人群中更丰富，而厚壁菌门在AR患者更丰富，并且AR患者的肠道菌群多样性也显著高于健康人群，这可能是由于厚壁菌门内细菌分类群的扩展有关。

2.3 过敏性鼻炎与肠道菌群相关性研究

2.3.1 肠道菌群与过敏性鼻炎发展相关 过敏性鼻炎患者与健康人的肠道菌群有差异，且过敏性鼻炎与肠道菌群细菌多样性减少有关［13］。卫生条件、分娩方式、抗生素使用和过度西式饮食不仅导致过敏性疾病的增加，也会影响肠道微生物群，肠道菌群生态失调也可能与过敏性疾病的发作有关。肠道菌群主要由细菌组成，其组成是高度动态的，与宿主的饮食习惯有关。肠道菌群可以产生活性代谢物，如氨基酸和核苷酸等，这些代谢物通过与调节性T细胞和树突状细胞的相互作用来影响宿主免疫反应［14］，免疫紊乱也会导致微生物组成的变化。因此，肠道微生物群的组成可能与过敏性疾病的发展有关。

2.3.2 肠道菌群在过敏性鼻炎中的潜在作用 有研究预测了肠道菌群在AR中的潜在作用：α-亚麻酸代谢和细菌入侵上皮细胞相关的表达水平在非AR个体中比AR患者高。细菌入侵上皮细胞可以破坏黏膜屏障功能，导致外源性病原体的侵入。就功能而言，肠道黏膜和鼻黏膜似乎是一个单一的器官，它们共享免疫监视和塑造宿主反应功能。小肠固有层中T17型淋巴细胞与调节性T细胞之间的平衡可以被肠道微生物群调节。肠道黏膜和肠道菌群之间的共生关系具有排斥大多数细菌的屏障机制，从而防止入侵，通过不断接触细菌产物，耐受性得到发展。在AR患者中，病原体可以入侵肠道黏膜上皮细胞，导致屏障功能失调。树突状细胞和巨噬细胞可以直接或通过上皮细胞的中介作用受到病原体和代谢产物的影响，这是由微生物群驱动的表观遗传学机制所调节的。此外，微生物的代谢产物可诱导调节性T细胞以及A和B细胞的成熟，使这些细胞转换成其免疫球蛋白的同型。例如，IgE通过激活嗜碱性粒细胞和肥大细胞来改变肠道微生物群，而肠道黏膜可以防止外源性病原体的侵入，这是肠道菌群和免疫系统的相互作用。此外，有研究发现，儿童过敏性鼻炎的易感性与肠道菌群失调及过敏原之间的相互作用有关［10］，需要进一步研究。

2.3.3 目前主要的研究方向 先前的研究［15］表明肠道微生物群组成与过敏性疾病的发展之间存在潜在联系，儿童过敏性鼻炎与肠道菌群失调有关［16］。因此，需要去进一步研究两者间具体的关联及过敏性鼻炎的治疗。

许多肠道微生物已被证实与肥胖有关，它们通过增加宿主能量吸收和中枢食欲及脂肪储存、促进慢性炎症、调节昼夜节律等诱导肥胖的发生和发展［17］。肠道菌群在肥胖中具有非常重要的调节作用［18］；而研究证实肥胖通过瘦素和白细胞介素（IL）-1β导致儿童的持续性过敏性鼻炎［19］。我们猜想，肠道菌群、肥胖和过敏性鼻炎，三者之间是否有联系。因此，我们希望在未来开展一项研究，以确认三者之间的关系。

2.4 过敏性鼻炎的治疗

过敏性鼻炎的治疗方式主要为避免过敏原、药物治疗、针灸、免疫疗法和光疗［20］。虽然新的抗组胺药和局部类固醇已被使用并具有良好的效果，但在某些情况下，症状无法完全缓解。此外，这些药物的使用在特殊患者中存在争议，如孕妇和哺乳期妇女。有研究［21］表明，AR患者补充益生菌可以改善AR症状，提高患者生活质量，且有研究发现了益生菌在过敏性疾病中的有益作用［22］。此外，用益生菌菌株治疗，如补充副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌后AR患者的症状有所减轻［23］，而且用含有特定菌株的益生菌（动物双歧杆菌亚种LACTIS BB12和屎肠球菌L3）治疗的儿童和青少年，AR症状的发生率明显降低［24］，这表明益生菌用于过敏性鼻炎的治疗有显著效果。

研究［25］发现，乳酸菌和双歧杆菌共生会抑制过敏原致敏，而拟杆菌可能促进过敏原致敏。变应性鼻炎的典型益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，可以影响鼻腔症状［26］，乳酸菌菌株对AR症状有显著的正面影响，且有研究［27］显示益生菌摄入量与季节性过敏患者的症状改善有关，可有效地减轻AR患者的症状，因此益生菌治疗适用于AR患者，但是需要进一步研究益生菌治疗在鼻炎患者中的潜在机制，更安全地应用于临床。在临床中，粪便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）是一种在疾病期间改变肠道微生物组成的方法，以恢复原来健康肠道环境的理念来治疗疾病［28］。尽管FMT在变应性鼻炎中的应用可能比较困难，但我们相信在未来的过敏性鼻炎治疗中是可以实现的。

3 小结与展望

肠道微生物群位于人体胃肠道中，在维持宿主健康方面起着重要作用，与多种疾病关系非常密切，包括过敏性鼻炎的发生和发展。

肠道菌群影响肠道免疫系统和过敏性鼻炎的具体机制尚未阐明。将肠道菌群干预作为过敏性鼻炎诊断和治疗的研究方向，必须将一些问题予以解决。首先弄清楚过敏性鼻炎患者与肠道菌群之间的联系以及与过敏性鼻炎高度相关的特定肠道菌群；其次，需要改进调节肠道菌群的方法。目前使用的FMT和益生菌对过敏性鼻炎在一定程度上是有效的，但是它们不能通过精确地控制肠道菌群来维持健康和控制疾病。很多研究也证明过敏性鼻炎患者与正常人的肠道菌群有显著差异，但是尚未诠释清晰，还有很多问题亟待解决，需要进一步研究以便为通过肠道菌群治疗过敏性鼻炎提供更有力的理论依据，获得更好的疗效。