超声内镜在胰腺神经内分泌肿瘤诊治中的研究进展

朱成林 王成 黄强

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)胆胰外科,合肥 230001

【提要】 近年来超声内镜及其相关成像和介入技术发展迅速,在胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)的诊断和治疗中发挥着重要的作用。本文就彩色多普勒超声内镜成像、超声内镜弹性成像、造影增强(谐波)超声内镜成像、超声内镜引导下细针穿刺活检在pNENs诊断中的作用及超声内镜引导下细针穿刺染料或金标植入、超声内镜引导下无水乙醇或聚桂醇消融和射频消融在pNENs治疗中的作用研究进展进行综述。

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,其发病率为0.8/10万人,占胰腺恶性肿瘤的2%～5%[1]。根据分化程度、Ki-67和核分裂象,pNENs可分为pNET-G1(pancreatic neuroendocrine tumor-grade1)、pNET-G2、pNET-G3及pNEC(pancreatic neuroendocrine cancer)[2],其总体生长缓慢,以外科手术治疗为主,预后较好。近年来,EUS及其相关技术在pNENs中应用逐渐增多,由传统的诊断逐渐演变为诊治一体化,不仅提高了pNENs的检出率,还提高了pNENs诊断率,并协助pNENs的分级及术前定位,同时衍生出EUS引导下无水乙醇注射或聚桂醇注射和射频消融治疗技术。本文将结合EUS相关成像及介入技术综述EUS在pNENs诊治中的作用。

一、EUS相关成像模式在pNENs诊断中的作用

1．彩色多普勒EUS成像:pNENs在EUS下典型表现为圆形或类圆形,形态规则,边界清晰,呈稍低或等回声改变,回声均匀,病灶内富有血流,主要为实性病变,部分表现为囊性或囊实性。Chen等[3]发现EUS诊断pNENs的灵敏度和特异度分别为86%和89%,阳性似然比7.81,阴性似然比0.15,诊断优势比为24.20,AUC值为0.90。日本的一项多中心研究[4]分析比较了EUS和CT对小直径pNENs的检测能力,结果显示,EUS的总体检出率优于CT(94.5%比86.3%),且对于≤5 mm的pNENs(58.3%比16.7%)和5～10 mm的pNENs(97.7%比79.5%),EUS显著优于CT。Kann等[5]的研究纳入了18项共782例pNENs患者,发现EUS的总体检出和定位率高于MRI(80%比66%),但认为EUS受操作者水平影响较大,存在一定主观性。EUS作为CT及MRI检查的重要补充手段,尤其是对小病变的pNENs,联合检测诊断价值更高。

2．EUS弹性成像:EUS弹性成像(endoscopic ultrasound-elastography,EUS-E)是通过检测探头压迫病变引起的结构改变,转化成不同的颜色在显示器上实时评估病变软硬度,红色和绿色区域组织相对柔软,蓝色和深蓝色区域组织较硬,操作时可先采用色度直方图进行定性分析。Ignee等[6]对218例(11±3)mm的胰腺小病变进行EUS-E分析,发现高硬度对恶性肿瘤诊断的灵敏度为84%,特异度为67%。虽然色度直方图方便直观,但过于主观。目前更多采用EUS-E下的应变直方图(strain histogram,SH)和应变比(strain ratio,SR)进行半定量分析,其中对SR的临界值研究较多。Iglesias-Garcia等[7]研究发现,当SR为6.04时EUS-E诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别为100%和92.9%。Carrara等[8]又把SR分为实质病变的应变比(parenchymap strain ratio,pSR)和病变壁应变比(wall strain ratio,wSR),EUS-E分析发现与良性病变相比,恶性病变的pSR和wSR均显著升高;pSR和wSR的最佳临界值分别为9.10和16.2。尽管目前关于pNENs的EUS-E较少,但pNENs大部分为低度恶性肿瘤(除pNEC),其质地较胰腺癌组织软,SR值较低。EUS-E可以通过对组织软硬度的判断,精准指导对胰腺肿块可疑区域(质地最硬区)进行取样,提高诊断率。

3．造影增强或谐波EUS成像:造影增强或谐波EUS(contrast-enhanced/harmonic EUS, CE-EUS/CEH-EUS)是通过静脉注射微泡态造影剂(SonoVue,六氟化硫微泡),实时显示微血管和胰腺实质灌注来识别病灶。Fusaroli等[9]研究发现,CE-EUS诊断胰腺癌的灵敏度为78%～84%,特异度为89%～100%,准确性为87%～95%;CHE-EUS诊断胰腺癌的灵敏度为78%～100%,特异度为64%～100%,准确性为79%～95%。胰腺癌在CE/CEH-EUS早晚期多表现为低增强信号,而良性肿瘤多为高增强信号,如pNENs,由于富血供,多呈高增强改变。CE/CEH-EUS可以采用时间强度曲线(time intensity curve,TIC)进行半定量检测,Omoto等[10]发现造影60 s生成的TIC是区分胰腺癌与其他肿瘤的最准确的参数,灵敏度和特异度分别为92.7%和68.6%。Takada等[11]用TIC预测pNENs的病理分级,其中26例为G1或G2级,4例为G3级或NEC。从TIC分析中得到5个参数(Ⅰ:回波强度变化,Ⅱ:峰值增强时间,Ⅲ:对比速度,Ⅳ:增强减少率,Ⅴ:淋巴结或胰腺实质增强率),其中3个参数(Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ)表现出较高的诊断性能,G1或G2级和G3或NEC之间参数Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的正确诊断率分别为96.7%、100%和100%;非侵袭性组(21例)和侵袭性组(9例)中,Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的准确诊断率分别为86.7%、86.7%和88.5%。CEH-EUS联合TIC分析对pNENs的分级及侵袭诊断具有较高的诊断准确性。

4．EUS引导下细针穿刺抽吸或活检:EUS引导下细针穿刺抽吸或活检(EUS-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)是pNENs定性诊断的金标准,文献报道[12-13]EUS-FNA对pNENs的诊断灵敏度、特异度和准确性分别高达84.5%～98.9%、99.4%～100%和97.3%～99.9%。与实性pNENs比较,囊性pNENs的EUS-FNA灵敏度较低(62.5%比95.0%)[14]。其中FNA和FNB的选择、穿刺针的粗细、穿刺结果与手术结果的一致性是目前关注的焦点问题。相较EUS-FNA,EUS-FNB理论上可以获得足够的标本提高诊断效能。2021年Crinò等[15]报道了最大病例数的研究,对292个病变的300个样本进行了评估,其中69例行EUS-FNA,231例行EUS-FNB。结果显示,EUS-FNA和EUS-FNB穿刺标本行Ki-67检测效率间差异无统计学意义(91.3%比95.7%),但在<2 cm的pNENs中,EUS-FNB标本检测效率更高(96.1%比88.2%)。因此,EUS-FNB应成为疑似pNENs分级评估的选择。关于胰腺病灶穿刺针粗细的研究,van Riet等[16]比较了25G-FNA和20G-FNB,结果表明虽然20G-FNB针在组织学产量和诊断准确性方面优于25G-FNA针,但差异无统计学意义。2020年Karsenti等[17]进行了22G-FNB和20G-FNB诊断效果比较的前瞻性研究,结果显示,22G-FNB的诊断率和准确率高于20G-FNB(100%比82%、87%比67%)。22G-FNB提供了更优的组织学评估和更高的诊断准确性,临床更多推荐使用22G-FNB针。与手术结果的一致性是EUS-FNA/FNB另外一个重要的评价指标。2021年Tacelli等[18]报道了112例行EUS-FNA的pNENs,研究发现13.4%的患者EUS-FNA分级不足,而12.5%过度分级;在过度分级的pNENs中没有发生进展,而在正确或低估的患者中进展率为14.3%;约25%的患者被错误分类,特别是在小肿瘤中。2022年Javed等[19]研究发现分级误差与肿瘤大小相关。故EUS-FNA/FNB虽然诊断率高,但细胞和组织学分级诊断效能较差,尤其是<2 cm的pNENs,可能存在过低或过度分级的情况,未来需要更加优化,这也是目前临床亟待解决的问题。

二、EUS及相关介入技术在pNENs治疗中的作用

1．定位作用:EUS可以对病灶精准定位,并区分病灶与主胰管和血管的关系,指导手术方式,特别是对胰岛素瘤等小的功能性pNENs。EUS引导下细针穿刺染料或金标植入(EUS-guided fine needle tattooing /implantation,EUS-FNT/FI)通过在病灶内或病变附近注入染料或植入基准标记物,方便在手术过程中快速识别和切除肿瘤。Rosa等[20]的研究评价了术前EUS-FNT的安全性和有效性。共16例pNENs患者(8例胰岛素瘤和8例非功能性pNENs)接受了EUS-FNT检查,使用22G-FNA针注射1～2 ml墨水,手术间隔时间为1～565 d(平均52 d),其中15例患者识别成功并手术切除,术后无并发症,提示EUS-FNT是一种安全有效的术前标记小体积(≤2 cm)pNENs的方法。与EUS-FNT相比,EUS-FI提供了更加精准的肿瘤定位。由于相关材料的限制,EUS-FNT/FI目前临床尚未常规开展,其安全性和有效性需进一步论证。

2．EUS引导下无水乙醇或聚桂醇消融:EUS引导下无水乙醇(EUS-guided ethanol ablation,EUS-EA)注射可致细胞脱水、蛋白质变性和血管闭塞而导致肿瘤细胞凝固性坏死,该技术在肝癌治疗中应用较多。2006年Jürgensen等[21]首次报道了采用EUS-EA治疗1例拒绝手术的胰岛素瘤(13 mm)患者,注射了8 ml的95%乙醇,术后并发轻度胰腺炎,患者低血糖症状得到有效缓解,随访34个月后未发现肿瘤复发。2018年韩国Choi等[22]报道了目前例数最多应用EUS-EA治疗直径<2 cm无功能pNENs的前瞻性队列研究,共纳入33例患者、40个pNENs病灶,其中包括40次初始疗程和23次由于不完全消融而导致的重复疗程。每次注射乙醇-碘油混合物的实际体积平均为1.1 ml(0.8～1.9 ml)。结果显示,40例肿瘤中有24例(60%)获得完全消融,并发症发生率为3.2%,主要是轻、中度的胰腺炎;每次注射乙醇超过>3.5 ml与不良事件的发生相关;随访42个月,未发现恶性肿瘤或淋巴结转移;术后3年,对22例肿瘤进行了EUS-FNB组织学检查,其中9例出现完全的病理性坏死,13例可通过Ki-67评估进行肿瘤分级,与最初的Ki-67相比,平均Ki-67指数从1.6%降到0.6%。提示EUS-EA是治疗<2.0 cm的pNENs一种安全有效的替代选择,其中肿瘤内碘油沉积可能是治疗效果的一个有用的早期预测指标。虽然EUS-EA显示了高成功率和低手术相关并发症,但对于乙醇的浓度和体积、疗效的评估需要进一步研究。近年来硬化剂聚桂醇在临床被广泛应用,国内覃山羽团队[23]2016年首次报道了采用EUS引导下注射聚桂醇治疗胰岛素瘤,并取得良好效果。目前全国已完成93例pNENs的治疗,临床症状均得到有效控制。未来EUS引导下聚桂醇注射可能成为治疗pNENs尤其是胰岛素瘤的有效手段。

3．EUS引导下射频消融:EUS引导下射频消融(EUS-guided-radiofrequency ablation,EUS-RFA)是使用高频交流电来传递热能并诱导组织凝固性坏死。目前主要有两种不同的射频设备,一种是EUS引导下的Habib-RFA单极导管探针,可通过22G-FNA针插入病灶,另一种是EUS引导下的EUSRA-RFA系统,由19G-FNA针插入病灶。文献报道[24]截至2019年12月,已有69例伴有81个病变的患者接受了EUS-RFA治疗,其中功能性pNENs25例共30个病变,有效率为96%,术后1例出现发热;无功能性pNENs44例共51个病变,有效率为82.4%,术后9例出现并发症,包括腹痛2例,胰腺炎4例,发热1例,胰腺坏死1例,胰管狭窄1例。关于EUS-RFA术后效果的评估,2020年Choi等[25]对19例腹部实性肿瘤采用了CEH-EUS监测EUS-RFA效果的评估,术前CEH-EUS下肿瘤均表现为高或等增强,在RFA后的5～7 d,7例增强消失,12例因显示有残留的增强再次行RFA治疗,最终13例完全缓解,2例并发术后轻中度胰腺炎。随访28个月时,局部复发率为7.7%,提示CEH-EUS可以作为EUS-RFA治疗的有效评估手段,但消融区域范围、使用功率、手术持续时间、活性电极类型、电极长度等仍需要进一步研究。

综上所述,EUS在pNENs的诊断和治疗中发挥核心作用。作为CT和MRI的有效补充手段,EUS可以避免小病灶的遗漏,提高检出率。EUS-E、CE/CEH-EUS新技术的应用,可以提高pNENs的鉴别诊断率。EUS-FNA/FNB的使用,提高了早期pNENs诊断率,通过有效评估Ki-67指数可指导pNENs分级,协助临床制定管理策略。此外,对小的“深部”病变进行EUS-FNT/FI定位,有助于外科医师发现肿瘤,避免遗漏和创伤大的手术。最后,对于拒绝手术的高龄、高危的pNENs,EUS-EA/聚桂醇/RFA取得了不错的效果,但因病例有限,有效性和安全性需要进一步研究,未来值得期待。

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