低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病并肾性贫血的研究进展

梁谋,张洋晨,肖倩蓉

作者单位： 528300 广东省佛山市,广州中医药大学顺德医院肾内科

慢性肾脏病(CKD)由于其发生率高、疾病负担重,现已成为严峻的公共卫生问题,我国CKD患病人数达1.2亿人[1]。贫血是CKD最常见的并发症之一,CKD 1～5期贫血患病率由22.4%升高至90.2%[2-3],透析CKD患者贫血发生率高达98.4%[4]。肾性贫血会降低透析或非透析CKD患者的生存质量,增加不良心脑血管事件发生率及病死率,严重影响患者预后。我国CKD患者贫血管理较差,血液透析(HD)前低于2/3的患者血红蛋白(Hb)水平>100 g/L,而腹膜透析(PD)患者Hb达标率更低[5]。目前肾性贫血的主要治疗药物有促红细胞生成素(ESAs)、铁剂,还包括输血治疗,基于对细胞感受机体氧含量变化及适应性反应,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)作为一种新型的小分子口服药物,开辟了治疗肾性贫血的新途径。本文就HIF-PHI治疗CKD并肾性贫血的进展进行综述,以期为HIF-PHI的临床应用提供参考,报道如下。

1 肾性贫血药物治疗现状

世界卫生组织(WHO)指出,将居住于海平面水平地区的成年人,男性Hb<130 g/L,非妊娠妇女Hb<120 g/L,妊娠妇女Hb<110 g/L判定为贫血。肾性贫血是各种肾脏病导致肾功能下降,肾脏红细胞生成素(EPO)生成减少及血浆中的毒性物质阻碍红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血[6],目前主要治疗药物有ESAs、铁剂。现有三代ESAs,第一代即重组人促红细胞生成素(rHuEPO),为短效ESAs,第二代即达依泊汀α,为长效ESAs;第三代即甲氧聚二醇重组人红细胞生成素,为持续性EPO受体激动剂,半衰期长达130～133 h。补充外源性EPO虽可有效改善贫血症状,但CKD患者普遍存在慢性炎症或感染,导致其对ESAs反应低,若继续增加用药剂量可能会增加心血管事件、血栓形成、血压升高、脑卒中或促进肿瘤生长等不良事件发生风险。铁剂多以多糖铁复合胶囊、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等为代表的口服二价铁盐及以右旋糖酐铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等为代表的静脉铁剂为主。CKD患者需评估铁代谢状态,对于存在绝对或相对铁缺乏者,需排查缺铁原因,并制定个体化方案及时按需补铁。大剂量予以铁剂可诱发严重过敏反应、氧化应激、心血管疾病及感染等不良事件。

2 HIF-PHI治疗肾性贫血的机制

低氧诱导因子(HIF)是由1个氧易感亚单位HIF-α和1个结构性表达亚单位HIF-β构成的异二聚体,是低氧条件下EPO基因调控的主要转录因子。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF-α亚基的3个亚型,HIF-α浓度受氧浓度调节,呈动态变化。HIF的α和β亚单位可在多种辅酶因子存在的条件下形成功能二聚体,通过HIF-α亚基C末端的转录激活区域C-TAD诱捕辅激活蛋白p300/CBP入核,与之形成DNA复合体,并结合于缺氧反应元件并介导靶基因的转录与表达,包括红细胞生成、血管生成过程[7]。脯氨酰羟化酶(PHD)属于二价铁、2-酮戊二酸双加氧酶超家族成员,需要二价铁、2-酮戊二酸催化其活化。PHD可在常氧环境中被激活,羟化HIF-α的脯氨酸,被羟化的HIF-α可被pVHL识别并与之结合,继而连接酶E3使HIF-α泛素化并经蛋白酶体途径降解[8]。HIF-PHI主要通过取代PHD必需协同底物或阻断酶催化位点减少PHD对HIF-α的羟化作用,且该药物可减少常氧条件下HIF-α降解并继续调控EPO基因表达及促进红细胞生成。此外,HIF还可通过提高转铁蛋白、转铁蛋白受体,降低铁调素水平,减少膜铁转运蛋白降解,激活小肠上皮细胞刷状缘上二价阳离子金属酶与十二指肠色素b还原酶基因的转录等途径,参与铁代谢调节[9]。

3 HIF-PHI类药物

3.1 罗沙司他 罗沙司他模拟PHD的底物2-氧戊二酸,通过竞争性结合抑制PHD,在常氧条件下稳定HIF-α水平,从而上调内源性EPO,改善贫血症状。中国率先完成罗沙司他的Ⅰ～Ⅲ期临床试验,并于2018年批准上市用于治疗CKD并贫血。中国临床试验FGCL-4592-806[10]验证了罗沙司他在治疗透析(包括HD、PD)并贫血患者的方面不劣于阿法依泊汀,即治疗23～27周后罗沙司他组平均Hb基线值上升(7±11)g/L,而阿法依泊汀组上升(5±10)g/L,此外,与阿法依泊汀相比,罗沙司他可更有效地升高转铁蛋白水平,维持血清铁水平,减少转铁蛋白饱和度的下降。日本一项研究表明,在HD受试者中,罗沙司他组第18～24周平均Hb为109.9 g/L,维持率为95.2%,与ESA组相比达到非劣效标准[11];在PD受试者中,试验第18～24周,2组患者平均Hb水平均在100～120 g/L,罗沙司他组Hb维持率高于ESA组(92.3% vs. 74.4%),2组治疗累积反应率均可达100%[12]。欧洲一项研究也验证了罗沙司他治疗贫血的有效性:试验第28～36周,罗沙司他组Hb达标率为84.2%,ESA组为82.4%[13]。另有研究表明,罗沙司他可有效提升透析患者的Hb水平,且不受炎症影响[14],还可改善ESA低反应性HD患者的贫血症状[15-16]。罗沙司他在透析患者中用药剂量为100 mg/次(体质量<60 kg)或120 mg/次(体质量≥60 kg),3次/周。此外,罗沙司他常见不良反应有鼻咽炎、动静脉内瘘狭窄、腹泻、瘀斑、呕吐,但严重不良反应发生率较低,可见罗沙司他具有一定安全性。

3.2 莫立司他 莫立司他是一种口服的小分子HIF-PHI药物,对3种PHD亚型均有抑制作用,尤其对PHD2的抑制作用最强,从而提高内源性EPO合成。莫立司他在2021年1月于日本上市,日本研究证实莫立司他可有效提高透析患者Hb水平。日本研究NCT03351166[17]是一项单臂、多中心、24周的Ⅲ期临床试验,结果显示HD患者使用莫立司他治疗后评估期Hb水平上升11.5 g/L,第24周Hb水平在目标范围的患者占比达89%。NCT03418168[18]是一项单臂、多中心、36周的Ⅲ期临床试验,结果显示PD患者使用莫立司他治疗后第30～36周,平均Hb水平可达到目标范围(110～130 g/L),Hb水平达标率为50%,莫立司他应答率为54.9%。以上研究患者均无特殊不良事件发生,表明莫立司他的安全性较高。对于透析患者,莫立司他的推荐剂量为75 mg/d,在起始治疗阶段,需每2周监测1次Hb水平直至其在目标范围内稳定,此后每4周监测1次Hb水平并据患者情况适当调整用药量,最高用量不超过200 mg/d。

3.3 恩那司他 恩那司他是由日本Tobacco公司开发的口服HIF-PHI药物,可对PHD1、PHD2、PHD3表现出特异性与强抑制作用,目前已用于日本、韩国进行多项研究对象为透析并贫血患者的Ⅲ期临床试验,于2020年9月在日本获批上市。JapicCTI-183938(n=173)是一项以日本HD并贫血患者为研究对象的恩那司他Ⅲ期临床试验,结果显示第20～24周,恩那司他组患者平均Hb水平为107.3 g/L,达依泊汀α组平均Hb水平为108.5 g/L,达到非劣效结果[19]。临床试验JapicCTI-173700将恩那司他的治疗期延长至52周,治疗期间HD患者第24周平均Hb水平为109.1 g/L,平均Hb水平达标率为77.7%,第52周平均Hb水平为108.7 g/L,平均Hb水平达标率达81.4%,随着治疗时间的延长,平均处方剂量和剂量调整频率未增加[20]。2项研究结果表明,恩那司他治疗HD患者可有效维持Hb水平处于目标范围,而研究中较常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染,其次为腹泻、呕吐等。恩那司他对透析患者的推荐起始剂量为4 mg/d,餐前或睡前口服,最高剂量不超过8 mg/d。

3.4 伐度司他 伐度司他由美国Akebia Therapeutics公司生产,该药可抑制PHD1、PHD2和PHD3的活性,目前已进行多项以透析患者为研究对象的Ⅲ期临床试验,于2020年6月在日本获批上市。Nangaku等[21]报道了一项伐度司他治疗PD并肾性贫血的Ⅲ期临床试验,结果显示患者经伐度司他治疗后,第20、24周的平均Hb水平最小二乘均值为11.35 g/dl,表明伐度司他可有效改善患者的肾性贫血程度。Eckardt等[22]报道了2项随机、开放标签、非劣效性Ⅲ期的临床试验,NCT02865850的受试者为新透析患者(n=369),NCT02892149的受试者为维持性透析患者(n=3 554),分别接受伐度司他或达依泊汀α治疗,结果显示,伐度司他组不良心血管事件总发生率为18.2%,达依泊汀α组为19.3%,达到非劣效结果;在新透析患者中,第24～36周Hb水平组间差异为-3.1[95%CI(-5.3,-1.0)]g/L;在维持性透析患者中,第40～52周的Hb水平组间差异为-0.18[95%CI(-0.25,-0.12)]g/L,均达到非劣效结果。在新透析患者中,伐度司他组在第24～36周、第40～52周的Hb达标率分别为43.6%、39.8%;达依泊汀α组相应为56.9%、41.0%;在维持性透析患者中,伐度司他组在第24～36周、第40～52周的Hb达标率分别为49.2%、44.3%,达依泊汀α组相应为53.2%、50.9%。上述临床研究证实了与伐度司他在治疗透析并肾性贫血患者的方面不劣于达依泊汀α。一项荟萃分析结果显示,与安慰剂相比,伐度司他可提高Hb反应率,平均提高Hb 12.8 g/L,降低铁调素(MD为-36.62 ng/ml)、铁蛋白(MD为-56.24 ng/ml)水平,增加铁结合能力(MD为24.38 μg/dl),且不增加严重不良事件发生风险[23]。伐度司他说明书未区分说明透析及非透析CKD并肾性贫血患者的用法用量,推荐起始剂量为300 mg/d,后根据患者情况进行调整,最大剂量不超过600 mg/d。

3.5 达普司他 达普司他是英国GSK公司生产的口服HIF-PHI药物,是PHD1、PHD2、PHD3强效抑制剂,于2020年6月在日本获批上市。Coyne等[24]报道了一项以HD并肾性贫血患者为研究对象的随机、双盲、非劣效性的Ⅲ期临床试验,受试者(n=407)以2∶1比例随机分为达普司他组和阿法依泊汀组,结果显示,在第28～52周评估期间,达普司他组平均Hb水平为104.5 g/L,阿法依泊汀组为105.1 g/L,2组临床疗效组间差异达到非劣效标准;达普司他组应答率为80%,而阿法依泊汀组应答率仅为64%,且达普司他组不良反应总发生率(75%)与阿法依泊汀组(79%)比较差异无统计学意义,且与阿法依泊汀组相比,达普司他治疗后铁调素更低(-37% vs. -20%),铁结合力更高。Kanai等[25]报道了以PD患者为研究对象的多中心、非对照的Ⅲ期临床试验(n=56),结果显示在第12周平均Hb水平达到目标范围(110～130 g/L),且维持至第52周;第40～52周平均Hb水平达到121 g/L,较常见的不良事件有鼻咽炎、导管部位感染、腹膜炎、腹泻、恶心等。达普司他对透析并肾性贫血患者的推荐起始剂量为4 mg/d,可根据患者情况适当增减剂量,最高剂量不超过24 mg/d。

3.6 德度司他 德度司他由Cadila Healthcare有限公司生产,于2022年在印度首次获批用于治疗透析或非透析的CKD并肾性贫血患者。一项以HD并肾性贫血患者为研究对象的德度司他Ⅲ期临床试验[26],共纳入392例受试者,随机按1∶1分别接受德度司他和阿法依泊汀治疗,结果显示,第16～24周德度司他组、阿法依泊汀组平均Hb水平分别为104.7 g/L、103.2 g/L,2组组间差异达到非劣效标准,且德度司他组Hb应答率(平均Hb水平为100～120 g/L)高于阿法依泊汀组(59.22% vs. 48.37%);此外,2组铁调素比较无统计学差异,且德度司他不会增加不良反应发生风险,表明德度司他在治疗透析CKD并肾性贫血方面不劣于阿法依泊汀,且患者耐受性良好。但作为新型HIF-PHI药物,德度司他Ⅲ期临床试验仍在进行中。

4 小 结

中国率先完成罗沙司他临床试验并于2018年获批上市,随后陆续有多种HIF-PHI上市。大量临床试验表明,HIF-PHI可有效纠正透析或非透析的CKD患者肾性贫血状态,部分HIF-PHI可调节铁代谢,具有良好的耐受性,短期安全性较高,但后续需相关指南或共识指导HIF-PHI治疗透析或非透析的CKD并肾性贫血。此外,HIF-PHI与肿瘤、视网膜疾病、血栓等疾病发生的关系尚未完全明确,且目前临床研究随访时间有限,HIF-PHI治疗肾性贫血的远期疗效及安全性需长期的随访数据及真实世界研究进一步验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。