酒精与心房颤动

陈超峰

心房颤动(简称房颤)可引起生活质量受损、抑郁、认知下降、多脏器栓塞事件、心肌梗死、心力衰竭及死亡等,导致较高的致残率和致死率[1-4]。在房颤发生的众多风险因素中,酒精与房颤的相关性虽已较早被研究证实[5],并且越来越多的证据表明酒精摄入在房颤进程中起到促进作用[6-9]。但相较于高血压[10]、糖尿病[11]、肥胖[12]等可控的危险因素,两者相关性仍有些待解难题,尤其对于适量饮酒与房颤的相关性,不同研究结论也不尽相同,难以获得令人满意的结论。笔者将综述酒精与房颤这一领域目前存在的问题和研究进展。

1 酒精与房颤的相关性

Evans等[5]通过描述心电图的变化来检测酒精中毒引起的早期心肌损伤,共入选了20 例男性酗酒患者,平均55岁,除3例患者收缩压轻中度升高外,均无其他病史,平素体格健壮,平均饮酒量超过“半瓶”白酒/日,年限4～20 年不等,就诊原因为呼吸困难(10例)、胸痛(6例)、心悸(5 例),其胸痛特点与心绞痛明显不同,如部位、性质及劳累休息时的反应。17例出现T 波畸形,表现为T 波窄浅倒,即酒窝T波改变,2例出现房颤,1例患者显示频发室性早搏及部分导联ST 段下移。研究同时发现,戒酒即可使2例房颤患者恢复为窦性心律,且无需添加硫胺素治疗。因此文章得出结论,酗酒引起酒精性心肌病之前早期阶段即可出现心电图的改变,如酒窝T 波、房颤。早期识别心电图的异常将有助于酒精性心脏病的早期诊断。

Philip等[13]入选了24名因仅以心律失常而无其他基础疾患入院的患者,其中男性20 例,女性4 例,年龄25～62岁,平均43岁,均排除了明显的心肌病。所有患者都有每天至少喝6到10杯酒的历史,大多数患者每天都喝酒,但周末的饮酒量更高,随访4年。结果显示,入院次数为32次,在周日至周二期间19次,周一最常见(10次)。对数据的进一步研究更令人震惊,周三到周六的13次入院中,有6次发生在12月24日至1月1日之间。如果把这6次加上19次,那么在32次入院次数中就有25次,这种现象被称为“假日心脏综合征”。心律失常中最常见的是房颤(12次),其次为心房扑动(6次)和房性早搏(4次),其他房性心动过速3次、室性早搏6次、室性心动过速1 次及交界性心动过速4 次(其中1例发生了3次)。研究认为,由于这种典型的周末或假日出现的心律失常,我们将其称为“假日心脏综合征”,机制与酒精所致的急性节律和/或传导障碍有关。

Larsson等[14]对酒精消费和房颤风险进行了前瞻性研究,并对前瞻性研究进行荟萃分析。在其自己的前瞻性研究中,共纳入79 019名瑞典男性和女性,通过饮酒状态和总酒精、白酒、葡萄酒和啤酒的饮用量,衡量房颤的相对风险(RR)[(95%置信区间(CI)]。多变量模型按年龄(以月为单位)和性别分层,并根据教育程度(小学、高中、大学)、吸烟状况、体重指数(＜23.0,23.0～24.9,25.0～29.9,＞23.0 kg/m2)、60岁前心肌梗死家族史(是/否)、冠心病或心力衰竭家族史(是/否)、糖尿病家族史(是/否)、高血压病家族史(是/否)进行调整。排除基线时诊断为冠心病或心力衰竭的参与者。标准饮料＝12 g酒精。一杯标准饮料相当于约40 ml白酒、80 ml浓葡萄酒、150 ml葡萄酒、330 mlⅢ类啤酒(酒精含量为3.5%)、50 mlⅡ类啤酒(2.8%至3.5%)或660 mlⅠ类啤酒(＜2.25%)。结果表明,与不饮酒者相比,每天喝1、2、3、4、5杯的RR 值分别为:1.08(95%CI:1.06～1.10)、1.17(95%CI:1.13～1.21)、1.26(95%CI:1.19～1.33)、1.36(95%CI:1.27～1.46)、1.47(95%CI:1.34～1.61)。

Larsson等随后进一步对包括自己的研究在内的7项前瞻性研究进行了meta分析[15-20],共12 554 例房颤患者符合纳入meta分析的标准。研究特异性RR 采用随机效应模型合并。在对所有研究的荟萃分析中,作者观察到饮酒与房颤风险之间存在线性剂量-反应关系,没有证据表明其偏离线性(P＝0.85)。所有的研究都报告了正相关,酒精摄入量每天增加1杯,房颤风险增加8%(6%～10%)。研究间无异质性(P＝0.93),无发表偏倚证据(P＝0.70)。当使用固定效应模型合并结果时,结果是相同的。作者排除自己的研究(占统计权重的40%),总体结果没有变化(RR:1.08;95%CI:1.05～1.10)。在美国(RR:1.09;95%CI:1.04～1.14)和欧洲(RR:1.08;95%CI:1.06～1.10)进行的研究结果相似。当按性别分层时,房颤的相对危险度:男性(5项研究)为1.08(95%CI:1.06～1.11),女性(6项研究)为1.08(95%CI:1.03～1.13),研究间无异质性(男性:P＝0.89;女性:P＝0.71)。与目前饮酒量＜1杯/周(12g/周)的饮酒者相比,饮 酒 量1 杯/天、2 杯/天、3 杯/天、4 杯/天、5杯/天的RR 分别为1.08(95%CI:1.06～1.10)、1.17(95%CI:1.13～1.21)、1.26(95%CI:1.19～1.33)、1.36(95%CI:1.27～1.46)、1.47(95%CI:1.34～1.61)。这 些 发 现 表明,即使是适量饮酒,也是房颤的一个危险因素。

Dora等[21]研究了轻度饮酒与房颤的关系,该研究共纳入107 845例受试者,平均年龄47.8岁,男性占比48.3%,酒精摄入量中位数为3 g/d。平均随访时间13.9 年,最终5 854例受试者确诊为房颤。经Cox回归分析发现,酒精摄入量与房颤发生风险呈非线性正向相关关系。与不饮酒者相比,饮酒量1杯/天(酒精摄入量12 g)、2杯/天、3杯/天时的危险比(HR)分别为1.16、1.36、1.52,即意味着房颤风险分别增加16%、36%、52%。且不同的酒类均可显著增加房颤发生风险。这种相关性,各酒类之间的差异不大,但以白酒为著。

国内学者姜江等[22]通过病例对照的方式研究了酒精摄入与房颤发病的相关性,连续纳入了191例首诊非瓣膜病性房颤患者,平均年龄(55.8±8.9)岁,其中男性111例;按性别相同、年龄相近(±5岁)的原则选择同期就诊的满足相同排除标准的191例窦性心律者作为对照,平均年龄(56.7±9.6)岁,其中男性111例。参照全国高血压抽样调查研究方案依据每月平均酒精摄入量将受试者分为少量(纯酒精量20～580克/月)、中量(纯酒精量580～1 180克/月)及大量饮酒(纯酒精量≥1 180 g/月)组[23],纯酒精20 g≈52 度的白酒48 ml≈45度的白酒55 ml≈12度的葡萄酒208 ml≈4度的啤酒625 ml。依据受试人群整体特点,将饮酒者按照饮酒时长分为以下三组:短时间(3～10年)、中等时间(10～20年)及长时间(≥20年)。对于两组研究对象,以不饮酒组作为对照,通过计算OR 值和95%可信区间探讨酒精摄入量、时长与房颤发病的相关性。Logistic回归模型在调整了高血压和冠心病后,饮酒者相对于不饮酒者的房颤发病风险增加(OR＝2.411,95%CI:1.486～3.912,P＜0.001)。在校正高血压、冠心病后,少量饮酒与不饮酒相比其OR为1.546(95%CI:0.708～5.116,P＝0.274),少量饮酒与房颤发病不再具有关联性。而中等程度以上饮酒升高房颤发病风险:中量饮酒(OR:2.363,95%CI:1.081～5.164,P＝0.006),大量饮酒(OR:3.458,95%CI:1.437～8.322,P＝0.004)。在饮酒时长分组中,经Logistic回归分析发现房颤发病风险与饮酒时长呈正相关,长时间(≥20年)饮酒者的房颤发病风险是不饮酒者的4.258 倍(95%CI:1.668～10.868,P＝0.002),趋势分析具有统计学意义(P＜0.001)。酒精摄入是房颤发病的危险因素,房颤发病风险的升高与酒精摄入量及时长呈正相关,中等程度以上酒精摄入增加房颤发病风险。

2 酒精导致房颤的机制

回顾性研究已经观察到,酒精相关性心律失常(主要是房颤)发生在假期或周末之后更为频繁,由于许多患者在房颤发生前血液酒精浓度已趋于正常,因此酒精对心房电生理的急性影响并不能完全解释心律失常的发生[24]。酒精相关性房颤似乎与长期饮酒有关,而在心律失常发作前饮酒仅作为触发因素。这意味着心房结构、机械或电生理的变化可能产生有利于房颤发生的基质。Ro man等[25]报道了持续短期乙醇灌注对兔心房离子电流的影响。其研究方法为选择体重3～4 kg的成年雌性新西兰大白兔,分为乙醇组(ethanol group,EG,n＝4)和安慰剂组(placebo group,PG,n＝4)。通过一路血管输注30%乙醇(乙醇组)或0.9% NaCl(安慰剂组),另一路血管反复抽血测定血液中酒精浓度。在5天输注期间,血液酒精浓度未低于158 mg/dl。安慰剂组连续以0.8 ml·h-1·kg-1输注0.9% NaCl,参照乙醇组,定期采集血液样本。采用膜片钳技术在全细胞模式下测量两组心房电流密度并进行比较。结果显示,乙醇输注对短暂外向钾电流[58.7±5.0 p A/p F(PG,n＝20)vs 53.9±5.0 p A/p F(EG,n＝24)]、持续外向钾电流(Isus)[11.3±1.4 p A/p F(PG,n＝20)vs 10.2±1.0 p A/p F(EG,n＝24)]、内向整流钾电流(Ik1)[-1.6±0.3 p A/p F(PG,n＝17)vs-2.0±0.3 p A/p F(EG,n＝22)]电流密度无影响。然而,酒精输注导致L型钙电流和钠电流显著降低,电流密度分别为[-15.2±1.4 p A/p F(EG,n＝22)vs-28.4±1.8 p A/p F(PG,n＝20)]和INa[-35.4±4.4 p A/p F(EG,n＝21)vs-75.4±3.6 p A/p F(PG,n＝17)]。因此得出结论,持续短期灌注乙醇可改变家兔心房电流密度,酒精性心房基质电重构可能有利于促进房颤的产生。

赵渊源等[26]采用胰蛋白酶及Ⅱ型胶原酶提取并培养150只新生SD 大鼠原代心房肌细胞,并采用免疫荧光法进行肌钙蛋白Ⅰ鉴定。采用细胞计数套件-8(CCK-8)法分别测定200～800 mmol/L 乙醇及50～500μmol/L 乙醛处理24 h后细胞的生存率,以确定导致新生SD 大鼠原代心房肌细胞凋亡所需的乙醛及乙醇浓度。建立以最大非凋亡浓度(200 mmol/L)的乙醇处理24 h及相应剂量(100μmol/L)乙醛处理24 h 的新生SD 大鼠原代心房肌细胞模型。采用Western blot法检测乙醇处理组、乙醛处理组及对照组心房肌细胞Kir3.1蛋白的表达情况,并对结果进行统计学分析。结果:①成功培养新生SD 大鼠原代心房肌细胞,细胞免疫荧光鉴定所培养细胞为心肌细胞,且90%以上细胞肌钙蛋白Ⅰ染色阳性;②CCK-8法测定显示400 mmol/L 以上的乙醇处理组的心肌细胞生存率明显低于对照组(P＜0.05),而200 mmol/L及以下的乙醇处理组心肌细胞生存率与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05);400μmol/L 以上的乙醛处理组的心肌细胞生存率明显低予对照组(P＜0.05),而350μmol/L 及以下的乙醛处理组心肌细胞生存率与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05);③Western blot检测200 mmol/L乙醇及100μmol/L的乙醛处理24 h的新生SD 大鼠原代房心肌细胞Kir3.1蛋白表达分别高于对照组[(44.52±23.07)%、(45.04±22.01)%,P＜0.01],而乙醇组与乙醛组之间Kir3.1蛋白表达差异无统计学意义(P＞0.05)。得出结论急性乙醇及乙醛处理均能够明显上调乙酰胆碱敏感型钾通道Kir3.1蛋白的表达。乙酰胆碱敏感性钾通道数量上调缩短心房动作电位,从而利于房颤的发生及维持[22]。

Yu等[27]对连续入选122例症状性阵发性房颤患者[年龄(55.4±9.4)岁,男性占73.8%]进行分组,根据美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所的定义,记录每位患者的每日饮酒史,并将其分为戒酒者、适度饮酒者和重度饮酒者。戒酒者、适度饮酒者和重度饮酒者分别有70例(57.4%)、13例(10.6%)和39例(32.0%)。在射频消融肺静脉电隔离后窦性心律下对左房进行了电压基质标测,低压区予以半定量估计,并表示为低电压指数,共有44例(36.1%)患者出现低电压区。每日饮酒量可以独立预测低电压区的存在(OR值为1.097;95%置信区间为1.001～1.203;P＝0.047)。所有患者消融后均被要求戒酒。平均随访(20.9±5.9)个月,10例患者失访,在其余112例患者中,40例(35.7%)在单次环肺静脉隔离手术后发生房颤复发。戒酒者、适度饮酒者和重度饮酒者的成功率分别为81.3%、69.2%和35.1%(P＜0.001)。多因素分析显示,饮酒和低电压区是房颤复发的独立预测因素(危险比为1.579;95%CI:1.085～2.298;P＝0.017;危险比为2.188;95%CI:1.582～3.026;P＜0.001)。中介效应分析显示,低电压区在酒精摄入对房颤消融结果的影响中起部分中介作用[28]。文章得出结论,每日饮酒与心房基质重构相关,重度饮酒有房颤消融术后房颤复发的基质风险。

3 戒酒改善房颤的预后

上述Yu等[27]对入选患者在肺静脉隔离后平均随访[20.9±5.9(12～30)个月],40例(35.7%)在单次肺静脉隔离手术后发生房颤复发。戒酒者、适度饮酒者和重度饮酒者的成功率分别为81.3%、69.2%和35.1%(P＜0.001)。进一步分析发现,戒酒者的成功率略高于中度饮酒者(log rank,P＝0.356),而重度饮酒者的成功率显著低于中度饮酒者(log rank,P＝0.032),提示饮酒对阵发性房颤射频消融结果的影响可能是剂量依赖性的,戒酒及减少饮酒量可以明显改善射频消融术预后。

Rajeev等[29]连续入选281 例房颤消融患者,其中149例体重指数≥27 kg/m2及≥1项心脏危险因素(高血压、糖耐量异常/糖尿病、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、吸烟或酗酒)。根据美国心脏协会/美国心脏病学会指南进行风险因素管理(risk factor management,RFM),即积极控制以上可以改变的风险因素,以期改善导管消融的无心律失常生存率。149例患者消融后初始均建议进行风险因素管理,同意者入组风险因素管理组(61例),拒绝者入组对照组(88例),每3～6个月通过临床回顾和7天动态心电图监测进行评估。测定房颤严重程度量表评分的变化。基线状态风险因素之酒精过量(＞30克/周)方面,对照组24例,RFM 组11例,P＝0.2。均提供书面和口头建议咨询,并定期进行随访,以将酒精减少至＜30克/周。在RFM 组中,9名(81.8%)患者成功地将饮酒量减少到＜30 克/周,而对照组15 名(62.5%)患者实现了这一目标,P＜0.05。两组患者的基线特征、手术次数和随访时间均无差异(P＝NS)。随访时,与对照组相比,RF M 组房颤频率、持续时间、症状和症状严重程度下降更多(均P＜0.001)。与对照组相比,RFM 组患者的无心律失常生存率更高(P＜0.001)。

总之,酒精摄入在房颤消融候选者中普遍存在,这与不良心房重构的存在和程度相关。此外,酒精消费与肺静脉隔离后较差的消融结果相关,尤其是重度饮酒者。这些观察结果可能有助于电生理学家识别复发高风险患者,并为这些患者制定适当的消融策略以更好地控制心律。