静脉溶栓时间窗对急性脑梗死合并代谢综合征的影响

马 飞， 华卫东， 郭 娟， 李国锋， 陈秀晓

（河北省邢台市第三医院神经内科，邢台 054000）

急性脑梗死（acute cerebral infarct，ACI）指因脑血栓或动脉硬化等突然中止脑部血液供给而引发脑组织缺氧、坏死的脑部疾病，且脑缺血后氧自由基过剩是脑梗死病情恶化的重要因素[1-2]。研究[3-4]表明，血脂代谢异常、糖尿病、高血压及肥胖等代谢综合征（metabolic syndrome，MS）可增加脑梗死的发生率，若在发病后无法控制血糖、血脂和血压等指标，甚至还会降低缺血性脑卒中的疗效。研究[5-6]发现，针对ACI 患者及早行静脉溶栓是临床治疗的共识，重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant-tissue plasminogen activator，rt-PA）是常见的溶栓药物，作为纤溶系统激动剂，可有效调控纤维溶解和凝血的平衡状态，且最佳治疗时间在发病4.5 h 内，不得超过6 h，但0～4.5 h 是否为更佳治疗窗口尚无定论[7]，因而本研究纳入266例ACI 合并MS 患者，根据入院治疗时间，将其划分成两个治疗窗口，比较不同治疗窗口临床疗效，旨在为临床治疗方案的选择提供指导和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获本院医学伦理委员会批准，选择2018 年3 月至2021 年2 月本院收治的266 例ACI 合并MS 患者，其中男性156 例，女性110例，发病至入院治疗时间不超过4.5 h。根据患者发病至接受溶栓治疗时间，将其分成3 h 组（发病至接受溶栓时间在3 h 以内，n=146）和3～4.5 h 组（发病至接受溶栓时间在3～4.5 h，n=120）。3 h组患者中，男性82 例，女性64 例；平均年龄（56.81±4.05）岁。3～4.5 h 组患者中，男性74 例，女性46 例；平均年龄（56.34±3.88）岁。两组患者性别（χ2=0.822，P=0.365）和年龄（t=0.960，P=0.338）差异均无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：1）所有患者均经CT 或MRI 影像学诊断为急性脑梗死，并符合2014 年版ACI 诊断指南[8]。符合代谢综合征指标[9]：①三酰甘油≥1.69 mmol·L-1；②腹部肥胖：男性腰围＞102 cm，女性＞88 cm；③高密度脂蛋白：男性＜0.9 mmol·L-1，女性＜1.0 mmol·L-1；④空腹血糖≥6.11 mmol·L-1；⑤高血压。患者符合上述各指标中至少3 项，则可诊断为MS。2）首次发病，年龄18～80 岁；3）能耐受rt-PA 静脉溶栓，影像学未显示颅内出血；4）病历资料齐全，能正常沟通交流者；5）患者及其家属知情同意，并签署同意书。

排除标准：1）合并凝血功能障碍、出血性疾病或自身免疫疾病者；2）合并肝、肾、心等重要脏器功能衰竭者；3）合并脑部等恶性肿瘤者；4）近期应用肝素或进行重大手术者；5）不配合相关检查、治疗或基线资料不全者。

1.2 治疗方法

本研究静脉溶栓方案和常规疗法均由同一团队进行，入院后即行常规利尿、活血、脱水、降低颅内压及神经保护等相关治疗，强调清淡饮食，禁食辛辣、生冷及油腻等食物。根据患者入院时间和实际病情给予rt-PA，注射剂量为0.9 mg·kg-1，但不得超过90 mg 的最大剂量，首先静脉推注rt-PA 药量的10%，60 s 内注射完毕，剩余90%的药量，用生理盐水稀释后，1 h 内静脉滴注。治疗期间密切监测患者生命体征和神经功能恢复情况，静脉溶栓24 h 复查颅内出血情况，若出血则不能使用抗血小板药物，溶栓后24 h 服用常规阿司匹林抗血小板药物，两组患者均治疗1 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 颅内出血发生率 应用脑CT 检查结果，观察治疗期间患者是否颅内出血，统计两组患者颅内出血发生率。

1.3.2 神经功能评分 本研究于治疗前后应用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[10]评估两组患者神经功能缺损情况，包括意识、语言、运动、感觉、共济运动、眼球运动、视野等维度，结果为各维度分值的合计。满分42 分，分值越高，表示神经功能缺损越严重。

1.3.3 日常生活能力评价 本研究于治疗前后应用Barthel 指数[11]评估两组患者日常生活能力，包括大小便、修饰、如厕、吃饭、床椅移动、步行、穿衣、楼梯及洗澡等维度，满分为100 分，分值越高，表示患者日常生活能力越强。

1.3.4 临床疗效 本研究治疗后评估两组患者临床疗效[12]，评估标准：基本治愈为意识障碍、昏迷等临床症状完全消失，NIHSS 评分降低幅度超过91%；显著为意识障碍、昏迷等临床症状基本消失，NIHSS 评分降低幅度范围为46%～90%；进步为意识障碍、昏迷等临床症状有所消失，NIHSS评分降低幅度范围为18%～45%；无效为临床症状无改变甚至加重，NIHSS 评分降低幅度不足17%，甚至增加。总有效率（%）=（基本治愈+显著+进步）/总病例×100%。

1.3.5 炎性因子和氧化应激指标的测定 本研究试剂盒由杭州联科生物技术股份有限公司提供。分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉外周血6 mL，应用Eppendorf 5425R 微型离心机，以3 000 r·min-1速度离心10 min，取上清液。应用美国BioTek ELx800 全自动酶标仪采用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）水平。

1.3.6 神经元特异性烯醇化酶、S100B 蛋白及脑源性神经营养因子的测定 本研究试剂盒由上海臻科生物科技有限公司提供。血液采集和血清制备与1.3.5 相同，采用放射免疫法测定神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100B 蛋白及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。

1.3.7 安全性观察 观察并记录两组患者治疗期间恶心、头痛、皮疹及胃肠道反应的发生情况。

1.4 统计学方法

数据应用SPSS 22.0 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用t检验；计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者颅内出血发生率比较

治疗后颅内出血发生率3 h 组低于3～4.5 h组（χ2=9.838，P=0.002），见表1。

表1 两组患者颅内出血发生率比较

2.2 两组患者神经功能评分比较

治疗前两组患者神经功能评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者神经功能评分均较同组治疗前降低，且3 h 组患者神经功能评分低于3～4.5 h 组（P均＜0.01），见表2。

表2 两组患者神经功能评分比较（±s，分）

表2 两组患者神经功能评分比较（±s，分）

与3～4.5 h 组比较*P＜0.01。

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2.3 两组患者日常生活能力评分比较

治疗前两组患者日常生活能力评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者日常生活能力评分均高于同组治疗前，且3 h 组患者日常生活能力评分高于3～4.5 h 组（P均＜0.01），见表3。

表3 两组患者日常生活能力评分比较（±s，分）

表3 两组患者日常生活能力评分比较（±s，分）

与3～4.5 h 组比较*P＜0.01。

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2.4 两组患者临床疗效比较

3 h 组临床治疗总有效率（93.15%）高于3～4.5 h 组（81.67%）（χ2=8.208，P=0.004），见表4。

表4 两组患者临床疗效比较

2.5 两组患者TNF-α、IL-6 和CRP 水平比较

两组患者治疗前血清TNF-α、IL-6 和CRP水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后，3 h 组和3～4.5 h 组患者血清TNF-α、IL-6 和CRP 差异均有统计学意义，3 h 组患者TNF-α、IL-6 和CRP水平均低于3～4.5 h 组（P均＜0.01），见表5。

表5 两组患者血清TNF-α、IL-6 和CRP 水平比较（±s）

表5 两组患者血清TNF-α、IL-6 和CRP 水平比较（±s）

与3～4.5 h 组治疗后比较*P＜0.01。

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2.6 两组患者SOD、MDA 和GSH-Px 水平比较

两组患者治疗前SOD、MDA 和GSH-Px 水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后两组患者SOD 和GSH-Px 水平均提高，MDA 水平降低，3 h 组患者血清SOD 和GSH-Px 均高于3～4.5 h 组，MDA 低于3～4.5 h 组（P均＜0.01），见表6。

表6 两组患者SOD、MDA 和GSH-Px 水平比较（±s）

表6 两组患者SOD、MDA 和GSH-Px 水平比较（±s）

与3～4.5 h 组治疗后比较*P＜0.01。

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2.7 两组患者神经损伤标记物比较

3 h 组和3～4.5 h 组患者S100B 蛋白、BDNF和NSE 差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后3 h 组和3～4.5 h 组患者S100B 蛋白和NSE均降低，BDNF 提高，3 h 组患者S100B 蛋白和NSE 低于3～4.5 h 组，BDNF 高于3～4.5 h 组（P均＜0.01），见表7。

表7 两组患者神经损伤标志物比较（±s）

表7 两组患者神经损伤标志物比较（±s）

与3～4.5 h 组治疗后比较*P＜0.01。

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2.8 两组患者不良反应比较

治疗期间，3 h 组和3～4.5 h 组患者均未出现恶心、头痛、皮疹及胃肠道反应等不良反应。

3 讨论

ACI 作为脑血管疾病，发病与脑血管狭窄或闭塞造成脑组织缺血、缺氧性坏死相关，病理研究[13-14]显示，自由基可在脑组织损伤中发挥重要生理作用，当机体内自由基过剩，其可攻击和破坏神经系统脂肪酸，诱发脂质过氧化病理反应，进而增加膜通透性、损伤溶酶体、溶解细胞组织，最终造成脑微血管细胞坏死、脑水肿从而使病情恶化。卜寒莉等[15]证实，糖尿病与高血压等代谢综合征是脑梗死发生的独立危险因素，且血糖、血脂增加、胰岛素抵抗、炎性反应等病理过程均可刺激自由基生成和病情恶化。研究[16-17]表明，脑梗死发生后，凋亡或坏死组织与正常组织形成代偿性缺血半暗带，若及时恢复血供，则可挽救部分缺血坏死组织，改善临床症状。静脉溶栓的主要目的是及时挽救缺血半暗带组织，对恢复供血动脉血管的血液灌注和修复受损脑组织有一定作用；rt-PA 作为第二代溶栓药物，起源于内皮细胞，可切断纤维蛋白网状结构，以达到溶解或血栓等，其不会出现系统性纤溶，且出血概率低，安全性好。

本研究结果表明，3 h 组患者在颅内出血率、神经功能评分、日常生活能力及临床总有效率方面均明显优于3～4.5 h 组；进一步比较其炎性因子、氧化应激和神经损伤标记物，发病至溶栓3 h内的炎性因子消除率、氧化应激程度改善均优于3～4.5 h，可能与降低S100B 蛋白和NSE 浓度及提高BDNF 水平相关。常规治疗如降低颅内压、改善微循环、消除过剩氧自由基均可有效改善ACI 临床症状，但临床治疗ACI 合并MS 的关键为半暗带缺血区的逆转化，通常认为，3～4.5 h为治疗时间窗，而发病至溶栓在4.5 h 之外亦可取得良好的临床效果，主要与缺血半暗带存在时间相关[18]。本研究发现，及早行rt-PA 静脉溶栓可取得良好的临床受益，而相应NSE、S100B 蛋白和BDNF 因子均得到改善。本研究仍存在一定局限性，如样本单一，且数量较少，仍需继续扩充研究样本，以验证研究结果。

综上所述，发病3 h 内将rt-PA 静脉溶栓应用于ACI 合并MS 患者，可有效降低颅内出血发生率，恢复神经功能，提高日常生活能力，增强临床疗效，降低炎性反应，调控氧化应激反应，并与改善NSE、S100B 和BDNF 等神经损伤血清标记物相关。