稳态理论在老年病治疗和预后判断中的作用

丁西平,方向,毛玉娣,胡世莲,2

1.中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年医学科,合肥 230001;2.安徽省老年医学研究所

稳态(homeostasis)[1]的理念是由100多年前的法国生理学家Claude bernard提出,指的是内环境的理化性质相对恒定状态。内环境保持相对稳定是生物体自由生存的重要条件,早在东汉末年我国著名的医学家张仲景在《伤寒论》中提出“阴阳自和”[2],也是对人体稳态最早的描述。目前认为人体稳态是机体维护内环境稳定能力,内环境稳态不仅包括血液、组织液的稳态,也包含肠道稳态,分子稳态等,人体通过多种途径维持内环境稳态,保证机体正常生命活动[3-4]。本文主要谈谈内环境稳态在老年病治疗和预后判断中的作用。

1 稳态的调节机制

人体的稳态主要通过机体的各种反馈机制,包括心、脑、肺、肝、肾等多个器官协调作用以及血液、神经、内分泌和免疫反馈调节,来维持各种生理指标的稳定状态。如体内的血糖稳态调节主要包括激素以及神经调节,同时涉及胰腺、肝脏、肾上腺等多个脏器的协同作用;当其中某个脏器或者多个脏器出现功能下降时,其他脏器便会对功能下降脏器功能缺失部分进行自动代偿,进而维持血糖的稳态[5-7]。脑肠轴生理反馈影响进食方式和过程,维持机体内环境稳态。肠道通过皮质醇等内分泌途径,细胞因子等免疫途径和迷走,肠神经系统和脊神经等神经系统途径在内的多种途径调控大脑,从而构建肠-脑(GB)轴[8]。Kim等[9]研究发现小鼠脑桥臂旁核中表达强啡肽原的神经元(PBPdyn),能被食管和胃等上消化道的整合机械感受信号激活,从而反馈调节进食和饮水;PBPdyn神经元活化后会向下游脑区(包括下丘脑室旁核)传递厌恶性的持续性食欲抑制信号,阻止后续摄食行为的开始,从而通过负反馈机制来限制过量进食和饮水。Chen等[10]研究显示在小鼠模型中研究迷走神经介导的肠脑途径如何感知食欲信号并促进进食;饥饿信号激活孤束核中的儿茶酚胺(CA)神经元,该过程需要迷走神经传递信号到孤束核中,共表达神经肽Y的肾上腺素神经元(NPY/E-NTS)的激活可促进进食,而去甲肾上腺素神经元的激活抑制了进食;这些神经元可直接接收迷走神经输入信号,激活迷走神经及NPY/E-NTS神经通路从而刺激进食。

机体器官之间是相互影响的,多器官功能协调作用是维持稳态的关键。肠道和肺之间的双向通讯枢纽被称之为肠-肺轴,它能够影响肠、肺两个器官的免疫状态;这种双向通讯是通过微生物直接产生或经免疫触发后生成的化学信号实现的,这些信号分子可以通过血液和淋巴系统游走全身,帮助调节免疫系统[11]。当肠道中的微生物分解食物时,它们会产生小分子代谢物,最常见的代谢产物是短链脂肪酸(SFCAs),其可以通过血液循环输送到不同部位,以影响机体(包括肺)中的免疫细胞的功能及作用,从而降低炎症反应[12]。肠道紊乱可能会影响肺部疾病,而肺部疾病也会改变肠道环境,因为两者有着相似的免疫信使和炎症过程[12]。由此可见,各器官及系统功能稳定、协调作用及生理反馈正常才能维持内环境的相对稳定状态。反馈是将系统的输出信息返回到输入端并以某种方式改变输入信息,从而调节系统功能过程,维持机体稳态,这个过程需要器官或系统功能稳定和良好协调运动状态。当生理反射出现问题或器官之间相互作用失代偿,则出现内环境稳态失衡。

2 内脏器官功能与内环境稳态关系

内环境是指多细胞生物的组织细胞直接所处的环境,包含血浆、组织液、淋巴等;内环境的稳态对于细胞的生存以及正常生理功能的维持非常重要,而维持内环境稳态则有赖于多系统、多器官功能稳定及正常协调作用。如食物消化吸收涉及胃肠道内外分泌功能、胃肠动力、神经体液调节、血液及淋巴循环以及它们之间的相互联系和密切配合,不仅吸收营养,而且排出废物;肝脏从门静脉接受来自肠道营养物质和胰腺、肠道分泌的激素,经过肝脏加工后再回到体循环或通过胆汁排出,从而维持内环境稳定;循环系统在神经、体液等因素的调节下,将氧、营养物质、激素等运送到组织,又将代谢产物运走,从而保证机体新陈代谢需要;体循环流经各组织细胞后,血液中氧气浓度低、二氧化碳浓度高;血液经体循环到肺部,经肺循环补充氧气,排出代谢产生的二氧化碳,重新恢复血氧及二氧化碳的稳态[13];血液进入肾脏后,将水、无机盐、葡萄糖、氨基酸、尿素等代谢废物等经肾脏过滤,排除了尿素等代谢废物;肾脏通过抗利尿激素、醛固酮、肾素-血管紧张素及心房利钠因子等作用,调节机体血容量,维持内环境稳态;免疫系统具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调,能够共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能。

正常机体可以通过上述多个系统及器官的生理反馈及调节作用,将各种生理指标稳定在一定范围。不同个体、年龄或不同病理生理状态下,机体维持稳态能力可能存在较大的差异,因此,我们认为机体的稳态系统存在稳定域,即指机体维护内环境稳定能力范围,也是人体的自我纠偏能力;机体稳定能力是通过神经、内分泌及肝肾心肺等多系统多器官协调运动完成。年轻人,脏器功能状态及协调性良好,器官代偿功能强大,稳定域宽;而随着衰老,可能出现器官代偿能力下降,各种生理指标波动范围窄[14],即稳定域窄。相比于健康老年人群,存在基础疾病的老年人群,如患有慢阻肺的人群,生理指标波动范围窄,感染及缺氧状态即可能导致多器官功能失代偿。因此,系统的自稳定域越宽,说明自稳定性越好,自我纠偏能力越强[7]。衰老、疾病或其他外因引起内脏器官功能下降或协调性障碍,导致内环境稳态失衡。内环境稳态失衡反过来加重器官功能损害,因此,内脏器官功能损害与内环境稳态失衡之间互相影响,互为因果。保护脏器功能有助于内环境稳态,提高机体的稳态系统的稳定域可延缓内脏功能下降。

3 稳态理论在老年病治疗或预后判断中的应用

机体衰老过程中容易合并多种疾病,并会伴随储备能力下降以及器官功能的下降,导致老年人器官功能失代偿或者容易失代偿。内环境稳态的早期失衡,可以通过自身单器官或多器官的代偿逐渐恢复;但随着多器官功能下降程度加重或外因持续作用下,机体难以纠正内环境稳态失衡时,则需要医疗干预。干预的重点是尽可能去除及降低外因的影响,促进内环境稳态及各器官功能的恢复。因此,内环境是否稳态平衡对老年病治疗和预后判断具有指导意义。

3.1 内环境稳态平衡时,老年慢性疾病不要过度干预 人体的自我纠偏实际是一种负反馈的机制。所谓“负反馈”就是如果结果偏离预定时,会反馈到产生结果的过程;矫正过程,使结果减少偏差,使结果处于预定或者预设范围。坎农创立的内环境稳定—自我纠偏机制实际上就是稳态负反馈[15]。我们可以把人体看成一个能够自我纠偏(稳态负反馈)的大系统,其内部由很多个小系统组成。每一个小系统也都有自己的一个纠偏机制,比如维持机体内环境的酸碱平衡机制,虽然机体每天在代谢过程中均会产生一定量的酸性或碱性物质并不断地进入血液,但血液酸碱度仍恒定在pH 7.35～7.45;主要是因为人体的酸碱平衡的机制,首先依赖于血液内一些酸性或碱性物质并以一定的比例的缓冲体系来完成,而这种比例的恒定,却又有赖于肺和肾等脏器的调节作用,把过剩的酸或碱给予消除,使体内酸碱度保持相对平衡状态[16]。人体内有多个这样的小系统组成一套纠偏系统,保持内环境的稳定。例如,不同海拔的人群对缺氧的耐受力差异很大。居住在高原的人群对缺氧的耐受域极宽,在高原地区负重活动完全没有问题;而一般人在到达2000～3000 m的海拔高度时,即会出现缺氧表现。因此凌锋教授认为耐受域越大,说明人体纠偏能力也就越强,人体就越健康[7]。

尽管有慢性疾病存在,但内环境维持稳态,说明器官功能良好、器官之间协调性稳定。轻度伤害或外因作用下,机体有自我纠偏能力,维持内环境稳态,只需要进行慢性病管理或针对外因进行微调,不宜过度治疗[17]。如有的长期卧床高龄患者呼吸困难,血氧饱和度下降,有时为痰液多或者舌根后坠所致,如吸痰及改变体位等措施可以改善血氧情况,则不必采取气管插管、气管切开等更强的干预手段。如果外界积极临床干预过多或者过度,患者的自我纠偏的就会受到影响;虽然在外界的干预下内环境维持稳态,但这是临床医生控制的稳态,撤除干预后是否能持续保持?同时干预药物及有创操作可能对老年患者带来不可逆的伤害。现代医学对人体自我调节的系统认识有限,因此,我们在采取的干预手段时一定要考虑到患者稳态系统的稳态能力,即自我纠偏能力[7],如果患者完全可以自我纠正,无需采取过度干预措施,仅通过适当的干预帮助患者恢复到健康的稳态即可。

3.2 内环境稳态失衡时,医疗干预能很快纠正,预后好 当机体内环境稳态失衡超过机体自我纠偏能力时,则需要进行必要的医疗干预。如果通过短时间医疗干预就能纠正内环境失衡,且能长时间保持内环境稳态,即说明机体稳态系统及各器官功能良好,提示患者预后较好。现代医学所用的是还原论的思维,是把疾病的病因作为治疗疾病的靶标;无论是抗生素等药物疗法还是手术疗法等都是还原论的思维;而系统医学在防治疾病过程中不仅仅注重病因,还关注病因引起的整个机体稳态的偏移,它更重视人体自身的康复能力。2020年初在治疗新型冠状病毒感染过程中主要是维持患者的生命体征稳定,如在隔离病房里的吸氧等支持治疗,以及后期在方舱医院口服药物,都是通过患者自身的稳态系统来维持机体内环境及器官功能,最终通过自身免疫系统清除病毒[18]。大部分新型冠状病毒感染患者的治疗可以说是患者在医生的帮助下实现了自愈,最终的成功是建立在患者自己康复能力上的,也说明短期干预能够纠正恢复则患者预后较好;而一些通过积极干预,并不能纠正或者纠正后不能维持稳态的患者则预后较差。

3.3 内环境稳态失衡时,医疗干预只能一过性纠正,很快又失衡,提示预后差 较大或持续性伤害或外因作用下,机体内环境稳态失衡,医疗干预后维持稳态时间短或反复失衡,提示患者预后差,应该改变干预方法或路径,达到长时间维持稳态状态。医师对疾病的治疗实际上就是一个干预控制的过程。老年患者的疾病较为复杂,同时受制于老年人的自身情况,在疾病治疗的初期,治疗效果预期存在不确定,往往根据既往经验来确定方案;如果可以逐渐恢复,就是自我纠偏成功,达到稳定状态治愈疾病;如果得不到正确的控制,也就是不恰当的干预,需要及时调整恢复内环境稳态的方法;如果持续不能控制或者反复失衡,进一步加重,则提示单个或多个器官功能失代偿,自我纠偏能力差,最终结局也差。如何去扩大控制的能力,缩小恶化的可能性空间,需要我们掌握足够的信息,如大量的监护生命体征、生化检查、体检、神经影像学资料等;获取的充分信息,才能评估内环境的稳态,才能为决策提供足够的依据。

3.4 防止医源性内环境稳态失衡 过度或不恰当医疗干预也能引起内环境稳态失衡,即医源性内环境稳态失衡,应该尽量避免过度或不恰当医疗干预。我们要充分理解人体存在自我稳定或自我纠偏的过程,每项治疗措施都要充分衡量获益及风险情况,采取过度控制、过度干预,有时不但达不到预期目的,还可能会引起相反的结果。医学知识在不断地更新,我们临床医师不能以为我们现阶段对疾病的认知以及掌握的知识就是正确的,就将自我的意愿强加在患者身上。例如很多医师以自己能为高龄及高风险患者手术而自豪,很多患者及家属也为自己疾病而惶恐,要求医师给予手术;但是结果可能既不能延长生存期也不能提高生活质量。人为的干预并不能减少疾病的风险,在这类患者自然预后与手术致残的天平上,并未明显向手术干预倾斜[7]。老年患者常常需要接受姑息治疗,Morgan等[19]指出在接受姑息治疗的患者中,大多数都经历过谵妄,而抗精神病药物常用于治疗谵妄;但抗精神病药物在治疗谵妄上并无明显的获益,甚至会导致谵妄的情况恶化。既然我们无法彻底治愈疾病,就应让患者在生活质量上得到最大的保护。从这个意义上说,疾病是身体功能的失衡,这种失衡可以是功能偏离了健康状态如精神异常、失眠等,也可以是结构和功能同时异常,就像我们常说的器质性疾病和功能性疾病。既然人体有自我纠偏能力,我们就应该维护机体自我稳定能力,进行适度的干预治疗,即建立医师与患者间新的耦合系统。

4 常见内环境稳态失衡的老年综合征

4.1 再喂养综合征 再喂养综合征是一种常见的老年综合征,其发生发展以及治疗均与人体内环境密切相关。机体在长时间(数周或数月)的饥饿或营养不良后,内环境稳态失衡,糖原储备耗竭,蛋白质作为细胞和组织结构的重要组成部分得以保存,此时脂类是能量的主要来源。对长期饥饿或营养不良的患者进行经口、肠内或肠外营养支持时,机体发生了从脂肪代谢向糖类代谢转变的生理过程,这种改变引起了胰岛素的释放,导致细胞对葡萄糖、细胞内离子如磷酸根、钾离子、镁离子等的吸收增加,患者出现了电解质紊乱(低磷、低钾、低镁血症等)、维生素及微量元素的缺乏、循环超负荷、糖脂代谢紊乱等代谢异常,导致内环境稳态失衡,所以再喂养时可以诱发再喂养综合征[20]。

4.2 衰弱 衰弱是指老年人由于生理储备功能下降和多系统功能失调,从而使机体维持内环境稳态能力和应激能力减退,及对应激事件敏感性增加的一种临床综合征。目前已是一种常见的老年综合征。衰弱是一种全身性、多系统的、多方位的改变,主要表现为多脏器生理储备功能、应激适应能力的衰退,并且衰弱的发展是一个动态的不断演变的过程,主要表现在炎性递质的过度释放所致的长期慢性炎症、免疫系统功能失调及神经内分泌、代谢功能异常等多系统的功能障碍。在炎性衰老的病理变化过程中,促炎症因子等作为分子递质通过氧化应激、细胞周期阻滞、细胞凋亡等途径诱导细胞衰老,进而引起慢性的局部组织或多个器官、系统的损伤,如中枢系统的炎症反应可导致认知功能障碍、累及肌肉骨骼可能会引起肌容积减少和骨质疏松[21]。先天性免疫功能紊乱与衰弱的发生发展相关,衰弱的病程中存在获得性免疫系统的激活,免疫功能失调在衰弱发病机制中起着至关重要的作用。生长激素-IGF-1 促生长轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈异常等均可能参与了衰弱发生发展的病理生理过程。

综上所述,人体的稳态主要通过机体的各种反馈机制实现,内脏功能与稳态密切相关。内环境的稳态对老年病治疗和预后判断具有指导意义:内环境稳态平衡时,老年慢性疾病不要过度干预;内环境稳态失衡时,医疗干预能很快纠正,提示预后好,医疗干预只能一过性纠正,很快又失衡,则提示预后差;临床医师要注意防止医源性内环境稳态失衡。老年综合征常伴发内环境稳态失衡,因此老年科医师要注意内环境的稳态,并利用内环境的稳态对老年病治疗和预后进行判断及干预。目前稳态理论的相关临床研究尚较为缺乏,需要更多临床研究进一步证实稳态理论在老年病治疗和预后判断中的作用。