原发性骨质疏松症中西医结合治疗现状与前景

陈焕,李晔,潘琦

1.北京医院,a 内分泌科,b 中医科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院,北京 100730;2.中国医学科学院 北京协和医学院研究生院

骨质疏松症是一种以低骨量、骨微结构损坏、骨脆性增加为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松症患者极易发生骨折,其中椎体骨折最常见,髋部骨折最严重,是老年人致死致残的重要原因,造成了巨大的医疗花费[1]。本文从中西医角度对原发性骨质疏松症的发病机制、治疗方法及注意事项等进行阐述,为原发性骨质疏松症的临床诊疗提供参考。

1 发病机制

根据病因不同,西医将骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症;其中原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症及特发性骨质疏松症,前两者最为常见[1]。在正常情况下,人体骨骼处于一种动态平衡状态,骨重建过程中的骨吸收和骨形成紧密关联。骨质疏松症的发病原因各不相同,但究其根本都是由于骨形成与骨吸收间的失衡所致,骨形成无法补偿骨吸收,导致骨量降低、骨质量下降。

中医依据骨质疏松症的病因病机与临床表现,归结于中医“骨枯”“骨痿” “骨痹”等范畴[2]。中医学认为,肾虚是骨质疏松症的根本致病因素。《素问·宣明五气篇》曰:“肾主骨”,《医经精义》又有“肾藏精,精生髓……髓充者则骨强。”的论述。在肾虚的基础上,根据患者不同个体情况,又涉及脾亏、肝虚、血瘀等诸多证型。郑秀霞等[3]系统整理了中医药辨证治疗原发性骨质疏松症文献和流行病学调查文献,认为原发性骨质疏松症的临床常见证型分别为脾肾阳虚、肾阴阳两虚、脾胃虚弱、肾阳虚、肝肾阴虚、肾虚血瘀、血瘀气滞、肾精亏虚。原发性骨质疏松症的基本病机是肾阴亏虚[3]。

2 西医治疗

对于原发性骨质疏松症的治疗目的为改善骨骼生长发育,促进成年期达到理想的峰值骨量;维持骨量和骨质量,增加骨密度,预防增龄性骨丢失;避免跌倒和骨折。抗骨质疏松治疗的关键在于纠正骨形成与骨吸收间的不平衡状态。近年抗骨质疏松症药物是研发热点,按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物[4]。

2.1 骨吸收抑制剂 双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松药物,具有P-C-P基团,与骨骼羟基磷灰石有高亲和力,能够特异性结合到骨重建活跃部位,抑制破骨细胞活性,抑制骨吸收[5]。用于防治骨质疏松症的双膦酸盐类药物主要包括:阿仑膦酸钠、唑来磷酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。Barrionuevo等[6]的Meta分析显示阿仑膦酸钠、唑来磷酸纳和利塞膦酸钠均能显著降低椎体骨折(分别是43%、62%、39%)、髋部骨折(分别是39%、40%、27%)和非椎体骨折(分别是16%、21%和22%)的风险。伊班膦酸钠治疗后虽也可显著改善骨密度,降低椎体骨折发生风险(33%),但尚无证据证明其对非椎体骨折以及髋部骨折有预防作用[6]。双膦酸盐类药物半衰期长,作用持久,长期应用有可能出现潜在不良反应。

核因子-κB受体激活因子配体(RANKL)单克隆抗体代表性药物地舒单抗,能够阻滞核因子-κB受体激活因子与其配体RANKL的结合,抑制破骨细胞形成及功能,抑制骨吸收[7]。FREEDOM研究中地舒单抗连续治疗3年,腰椎和髋骨骨密度较对照组明显升高(分别是9.2%和6%),椎体、髋部及非椎体的骨折发生风险显著降低(分别是68%、40%和20%)[8]。不过地舒单抗的作用时间较短,每半年需要皮下注射1次,否则会出现骨密度下降或骨折风险增加[7];一旦停用,需要序贯双膦酸盐类或其他药物。地舒单抗的使用不受肝肾功能限制,但长期应用也会增加下颌骨坏死及非典型性股骨骨折的风险[1]。

2.2 骨形成促进剂 特立帕肽作为甲状旁腺激素(PTH)类似物能够刺激成骨细胞活性,促进骨形成。Neer等[9]的研究中20 μg/d的特立帕肽治疗2年后,椎体骨折风险降低65%(95%CI:0.22～0.55),非椎体骨折风险降低53%(95%CI:0.25～0.88),腰椎、股骨颈及全髋骨密度都有所增加。多项研究[6,10-11]显示特立帕肽较双膦酸盐和地舒单抗更加明显降低椎体和非椎体骨折发生率。动物实验[12]虽显示特立帕肽可增加骨肉瘤的发生风险,且与剂量和给药时间呈正相关。但临床上并未发现特立帕肽使用与骨肉瘤发生之间的因果关系[13]。目前美国食品药品管理局已取消该药的疗程限制。但在我国,特立帕肽的使用时间仍不宜超过2年。特立帕肽半衰期短,停药后应序贯使用骨吸收抑制剂继续治疗。特立帕肽作为骨形成促进剂,在促进骨形成的同时会同步增强骨吸收,限制新骨的形成和对皮质骨的改善作用,增加高钙血症的风险[4]。

阿巴洛肽作为甲状旁腺激素相关蛋白类似物有效避免了特立帕肽弊端,这与PTH1受体的构象不同有关[4]。阿巴洛肽对RG构象亲和力更高,导致cAMP信号通路持续时间更短,对骨吸收的刺激作用更小,因此对骨量和骨质量的改善作用增强,高钙血症发生率也更低(3.4%与6.4%)[4]。Leder等[14]的研究中80 μg/d的阿巴洛肽治疗24周后腰椎骨密度增加 6.7%、股骨颈骨密度增加3.1%,显著高于特立帕肽治疗组(腰椎和股骨颈骨密度分别增加5.5%和1.1%)。Meta分析显示阿巴洛肽对椎体骨折、髋部骨折及非椎体骨折发生风险的降低作用也均较特立帕肽、双膦酸盐、地舒单抗等药物更为显著[6]。

2.3 双重作用 罗莫佐单抗作为骨硬化蛋白的单克隆抗体具有抑制骨吸收、促进骨形成的双重作用[7]。骨硬化蛋白是Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂,通过阻滞Wnt/β-catenin信号通路,抑制间充质干细胞分化为成骨细胞、调节软骨生成;促进破骨细胞成熟分化,并通过RANKL/骨保护素系统调节骨吸收[15]。罗莫佐单抗210 mg/月治疗1月后即可使骨形成标志物翻倍,骨吸收标志物减少30%;治疗1年后腰椎及全髋骨密度均较阿仑膦酸钠或特立帕肽治疗后改善更显著[16]。但使用罗莫佐单抗连续治疗2年,第2年间骨密度的改善较第1年明显减小[16],因此目前该药的推荐治疗疗程为1年。不过该药可能会增加心肌梗死、脑卒中和心血管疾病死亡的风险[17],该类患者应禁用。

除骨硬化蛋白外,Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)同样能够与Wnt 蛋白受体复合体LRP5/6结合,阻滞Wnt/β-catenin信号通路,是治疗恶性肿瘤骨转移的潜在药物[15]。Florio等[18]发现骨硬化蛋白被抑制后,DKK-1水平反射性增加。动物实验显示单独拮抗DKK-1虽对小鼠的骨量和骨质量无明显改变,但当骨硬化蛋白和DKK-1同时被拮抗后,其骨量和骨质量改善程度明显高于单独拮抗骨硬化蛋白组。因此能够同时拮抗骨硬化蛋白和DKK-1的药物成了新的研发方向。

四烯甲萘醌作为维生素K2的同型物通过影响骨钙素的羧化提高骨量。多项RCT研究结果均显示维生素K2治疗后腰椎骨密度显著改善(95%CI:0.01～0.09 g/cm2)[19],但其对椎体骨折发生风险的作用并不一致,这可能与相关研究较少、发生骨折的受试者更少以至于无法达到检验效能有关[20]。另外四烯甲萘醌的疗效与患者的维生素K水平、羧化不全骨钙素水平有关,若患者治疗前维生素K充足或羧化不全骨钙素水平较低,则四烯甲萘醌的治疗效果不佳。四烯甲萘醌对骨折发生的具体作用仍需要大样本的前瞻性随机对照试验予以明确。

2.4 活性维生素D及类似物 活性维生素D及类似物,不需要肾脏羟化即可发挥作用,更适用于老年人、肾功能不全及肾脏1α羟化酶不足的患者,主要包括阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇[1]。其中相比其他2种活性维生素D,艾地骨化醇在2β位增加了3-羟基丙氧基,使其在血液及细胞层级中生成更稳定、与维生素D受体结合更稳定的新型衍生物[21]。Mini-modeling为不依赖破骨的局灶性骨形成,是艾地骨化醇突出的独特机制,其对骨转换的抑制作用、骨密度的改善作用更强。Matsumoto等[22]的研究发现0.75 μg/d的艾地骨化醇治疗3年后,椎体骨折发生率较阿法骨化醇组更低(13.4%与17.5%)。艾地骨化醇对血清钙、尿钙及血清iPTH的影响较小,但是在使用期间仍需定期监测血钙和尿钙[22]。

2.5 其他药物 组织蛋白酶K作为一种半胱氨酸蛋白酶,能够裂解Ⅰ型胶原,促进骨吸收[4]。Bone等[23]的研究中,每周50 mg的组织蛋白酶K抑制剂能够使绝经后骨质疏松患者腰椎骨密度升高5.5%,全髋骨密度升高3.2%。Ⅲ期临床研究显示,组织蛋白酶K抑制剂能够显著降低椎体骨折、髋部骨折及非椎体骨折风险(分别72%、47%、23%)[24]。但组织蛋白酶K抑制剂会增加脑卒中风险(95%CI:1.10～1.71),心房颤动及心房扑动发生率亦明显增加,目前该药已被叫停[25]。

破骨细胞表面高表达αvβ3整合素,其在破骨细胞的黏附和伪足小体形成过程中起着关键作用[26]。动物实验也证实αvβ3整合素敲除或抑制后,破骨活动明显减弱,提示可通过阻滞αvβ3整合素的生理学作用进行抗骨质疏松治疗[27]。Murphy等[28]纳入了227例绝经后骨质疏松妇女,发现L-000845704(αvβ3整合素受体拮抗剂)200 mg(2次/d)治疗12个月后,腰椎骨密度、股骨颈及全髋骨密度明显增加,分别是3.5%、2.4%、1.7%。但尚无后续该类药物在骨质疏松方面的研究报告。

破骨细胞活化过程中需要c-Src酪氨酸激酶的参与。Src缺陷小鼠破骨细胞数量虽增加,却不能形成肌动蛋白环或皱褶缘,不能产生骨吸收陷窝而发挥促骨吸收作用[29]。此外,c-Src还能够抑制成骨细胞活化[29],因此阻断c-Src通路被认为是新的抗骨质疏松治疗靶点。临床试验显示,c-Src酪氨酸激酶竞争性抑制剂塞卡替尼,呈剂量依赖性地降低血I型胶原交联羧基末端肽和尿I型胶原交联N-末端肽水平,骨形成标志物未见明显改变。

3 中药治疗

中医对骨质疏松症的治疗多采用补肾为主,根据辨证不同,或联合使用健脾、养肝、活血等方法,补虚为主,兼以泻实。六味地黄丸有滋补肝肾的作用,在兰挨元等[30]的研究中,相较于碳酸钙D3治疗组,六味地黄丸治疗后腰椎骨密度、股骨颈骨密度改善更为显著,症状改善更明显。戴亦晖等[31]选取骨质疏松症患者158例,探究健脾强骨药物龙牡壮骨颗粒对原发性骨质疏松症的治疗作用。结果表明,龙牡壮骨颗粒可有效改善骨质疏松症患者的疼痛症状,显著提高患者的骨密度,总有效率达91.1%。密骨胶囊有滋补肝肾的作用,为证明其对原发性骨质疏松症治疗的临床有效性,周敏等[32]采用随机、阳性药物平行对照、双盲单模拟、多中心的试验设计方法,观察480例属肝肾亏虚证原发性骨质疏松症患者。结果表明,密骨胶囊可通过维持腰椎骨密度、升高髋部骨密度,有效治疗原发性骨质疏松症。补肾活血方用于治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症可显著提高骨密度,改善骨代谢,缓解骨痛,安全性较高[33]。

4 中西医结合治疗

4.1 中西药结合治疗 西药、中药在骨质疏松症治疗方面各有优势,西药的成分及作用机制明确,效果显著且不良反应较为明确;而中药强调多途径同时改善,作用全面,能够更好地缓解症状。中西医治疗骨质疏松症是相辅相成的。李京晶等[34]对肾阳虚型2型糖尿病合并骨质疏松症的患者在阿法骨化醇治疗的基础上加用加味右归丸,发现加味右归丸的联合应用使治疗总有效率明显增加,骨转换标志物变化更为显著。陈郭勋等[35]应用身痛逐瘀汤治疗的100例气滞血瘀型糖尿病性骨质疏松症患者,对照组用碳酸钙D3及阿法骨化醇口服治疗,治疗组在对照组治疗方案基础上加服身痛逐瘀汤。治疗组总有效率90.00%,显著高于对照组,且治疗组能有效提高患者骨密度及血清钙、磷水平。王俊杰[36]观察了绝经后妇女在使用阿仑膦酸钠的基础上加用补肾活血汤的临床疗效,发现补肾活血汤的加用能够更有效地改善腰椎、股骨的骨密度,患者症候评分也明显好转。可见,中药与西药的有机结合,有利于扬长避短,增进疗效,有着广阔的发展前景。

4.2 西药联合外治治疗 针灸、推拿等外治方法可以有效地缓解骨质疏松症患者疼痛等症状,并能在不同程度上增加骨密度,是药物治疗的有益补充。

张根等[37]探讨了针灸治疗骨质疏松性腰椎压缩性骨折的临床疗效,将48例骨质疏松性腰椎压缩性骨折患者随机分组,治疗组在常规抗骨质疏松药物治疗的基础上给予针灸治疗,对照组予常规抗骨质疏松药物治疗,从结果看出,治疗后2组骨密度均较治疗前显著提高,且治疗组优于对照组。针灸联合常规抗骨质疏松药物治疗骨质疏松性腰椎压缩性骨折有较好疗效,具有延缓骨丢失的作用。

马弘毅等[38]采用推拿结合抗骨质疏松药治疗原发性骨质疏松性腰背痛30例,治疗组与对照组均采用常规抗骨质疏松药物治疗,治疗组在用药基础上加推拿治疗,治疗半年后发现,治疗组在缓解疼痛方面有显著效果,总有效率明显升高。刘汉娇等[39]观察了中药敷脐疗法对绝经后骨质疏松症的临床疗效,其将42例绝经后骨质疏松症患者随机分为2组,对照组给予碳酸钙D3、阿仑膦酸钠治疗,治疗组给予碳酸钙D3口服和补肾活血方敷脐,治疗3个月。结果表明,上述中药敷脐治疗操作简便,无不良反应,能有效改善绝经后骨质疏松症所致的疼痛及提高腰椎及左侧股骨Ward三角区骨密度。

5 展望未来

科学合理的中西医结合治疗骨质疏松症,可取长补短,达到更好的治疗效果。但目前仍需统一标准的多中心、大样本研究进一步探索中西医联合治疗的疗效和不良反应。