老年糖尿病中医治疗的现状与展望

张月颖,倪青

中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京 100053

随着我国社会老龄化加剧,老年糖尿病患病率明显升高。2020年全国老年人2.604亿,其中30%的老年人罹患糖尿病[1]。老年糖尿病总体血糖控制欠佳,故糖尿病并发症及合并症致残、致死率高。研究[2]显示,65岁以上的糖尿病患者中有50%患有糖尿病肾病,表现为蛋白尿或(和)肾小球滤过率(GFR)受损,中医药治疗老年糖尿病,在改善糖脂代谢紊乱,控制危险因素、并发症及共患病,改善胰岛素抵抗等方面发挥重要作用。

1 老年糖尿病中医基本认识

老年糖尿病属中医学“消渴病”范畴。主要病因为老年人脏腑功能衰退,与饮食不节、劳逸失度、情志失调密切相关。结合老年人的生理特点,脏腑功能衰弱,气血精微不足,脏腑功能减退是老年糖尿病的重要内在因素。有学者将1型糖尿病、1.5型糖尿病归于“消瘅”范畴[3]。老年糖尿病患者多存在病程较长、并发症较多、长期用药等问题,精神压力较大,情志不畅,影响脏腑功能,久之郁而化火,煎灼津液,加重糖尿病。肾阴阳俱虚是老年糖尿病的病机特点,脾虚是老年糖尿病转归的主要环节。随着年龄的增长,脾肾逐渐趋于生理性衰老退化的虚性状态,复因饮食不节、劳欲过度等病理性损害,致使脾肾虚衰。脾肾虚衰,全身功能随之减退,体内各种代谢失常,从而导致本病。

老年糖尿病患者的血脂、血浆黏稠度等明显升高,是中医学“瘀血”形成的基础。瘀血内阻也是引起糖尿病并发症的主要原因[4]。若瘀阻心脉则胸痹心痛;阻于脑络则脑卒中偏瘫;阻于肾络则下肢浮肿、尿中蛋白;阻于眼目则视物不清,眼底出血;阻于肢体则麻木疼痛,疼如针刺;阻于小腿、足趾则可致脱骨疽。痰瘀互结在老年糖尿病中发挥重要作用,研究[5]发现,炎症因子的高表达是老年T2DM痰瘀阻络证发生认知功能障碍的一个重要因素。

2 老年糖尿病的中医基本治疗

2.1 辨证治疗 大样本病例观察[4]证实,老年糖尿病患者以阴阳两虚证最多见,其次为气阴两虚、阴虚热盛证。气阴两虚证、痰热互结证是老年糖尿病主要证型,且多兼血瘀证。根据老年糖尿病病机特点,各医家或辨证论治采用中药复方治疗,或辅以中成药,或结合临床经验以及本病特殊阶段、特殊并发症的病机特点采用固定处方加减治疗,在改善症状及血糖、血脂等实验室指标方面取得一定疗效。

2.2 专病专方治疗 针对本病本虚标实的病机特点,临床多以补虚为主,采用补虚泻实的原则进行辨证论治。老年人脏腑功能衰退,用药应遵循“扶正宜缓”“阴贵涵养”“阳贵潜纳”“脾贵健运”“攻不伤正”“清不伤阳”“汗勿过泄”等原则[4]。目前常见治法及复方概括如下:(1)益气养阴法。中医药治疗老年糖尿病常用方剂81首,涉及中药127种,益气养阴、补肾健脾药物使用频率最高[6]。六味地黄丸最为常用。(2)阴阳并补法。金匮肾气丸加减有效方剂,该方能改善下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱、改善心律失常症状及动态心电图[7]。(3)理气活血法。血府逐瘀汤可有效改善2型糖尿病(T2DM)认知功能障碍患者中医临床症状,有较好的辅助降血糖作用[8]。逍遥丸加减对改善抑郁有效[9]。(4)祛湿化痰法。有学者[10]根据老年肥胖者痰湿体质组方为主,采用健脾祛湿法、调和胃肠法取得较好疗效。

2.3 老年糖尿病的中成药治疗 中成药具有服药方便,患者容易接受等优点。研究[11]表明,天芪降糖胶囊联合二甲双胍可显著降低老年T2DM伴脑微血管病变患者血糖、血脂水平,改善机体血液流变学状态及氧化应激反应。津力达颗粒联合西格列汀可显著改善老年T2DM气阴两虚证合并轻度认知功能障碍患者中医证候和认知功能,降低血清炎症细胞因子水平[12]。益心舒胶囊合用脉血康胶囊明显改善老年糖尿病周围神经病变患者的临床症状及血脂、血糖、血液流变学等指标[13]。

3 老年糖尿病的中医药研究思路与方法

3.1 老年糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)及危险因素的中医药干预 ASCVD包括动脉粥样硬化所导致的冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病,是T2DM患者主要的致残和致死原因。年龄本身以及高血压、血脂异常等均为老年糖尿病患者发生ASCVD的重要危险因素。中医药对老年糖尿病合并ASCVD、高血压、血脂异常具有一定防治作用。

3.1.1 老年糖尿病性冠心病 中医药可改善老年糖尿病性冠心病临床症状及心电图、心功能、血流变等指标。研究显示,益气活血化痰方可缓解老年糖尿病冠心病患者的心绞痛,改善心电图及临床症状[14];祛痰活血方能够明显改善老年糖尿病性冠心病患者的血糖、血脂水平以及血液流变学指标[15];活血益气降糖汤可提高老年糖尿病合并冠心病的临床治疗有效率[16],改善心功能相关评分。

3.1.2 老年糖尿病性脑血管病 中医药可改善老年糖尿病性脑血管病临床症状、血糖、血液流变学等指标及炎症因子水平,改善运动情况、焦虑抑郁情绪,提高患者生活质量。舒血宁注射液对老年糖尿病患者合并脑梗死的治疗临床效果显著[17]。益气活血方能有效降低老年气虚血瘀型T2DM脑梗死恢复期患者血糖水平,改善神经受损程度、运动功能、独立程度及焦虑抑郁情绪,提高生活质量[18]。疏血通联合依达拉奉可显著改善老年急性脑梗死合并2型糖尿病患者临床症状和神经功能评分[19]。

3.1.3 老年糖尿病性外周动脉粥样硬化 中医药可逆转老年糖尿病性外周动脉粥样硬化斑块,降低斑块活动性,改善内皮功能,增加动脉血管内径及血流量,改善血液流变学指标。研究表明,消积方联合小剂量(10 mg/d)瑞舒伐他汀钙可改善老年T2DM并H型高血压病(气阴两虚夹痰瘀型)患者颈动脉易损斑块数量及形态指标[20],改善斑块稳定性指标。补肾益气活血方可明显缩小老年T2DM合并颈动脉粥样斑块患者颈动脉内膜-中层厚度和颈动脉粥样斑块面积[21],改善血糖水平及内皮功能指标。丹红注射液可有效增加糖尿病下肢动脉硬化闭塞症老年患者股浅、足背、胫后动脉的血管内径及血流量,升高双侧踝肱指数,改善患肢疼痛和间歇性跛行等症状[22]。

3.2 中医药对老年糖尿病慢性并发症的干预作用

3.2.1 糖尿病肾脏病变 中医药可以通过抑制炎症反应及氧化应激调节免疫功能,改善老年糖尿病肾病患者肾功能。参芪地黄汤联合常规治疗可有效降低老年糖尿病肾病患者血糖水平、肾功能指标[23]。健脾益肾通络汤联合缬沙坦等综合疗法明显提高老年糖尿病肾病患者治疗总有效率[24],改善机体血管内皮功能及氧化应激,抑制肾纤维化。中医药降低老年糖尿病肾病患者尿蛋白水平,改善肾功能的作用机制,与其调控TLR4/MyD88通路、下调NLRP3有关[25]。

3.2.2 糖尿病相关眼病 改善老年T2DM视网膜病变及干眼症等,中医药具有良好的效果。研究显示,通脉糖眼明胶囊联合西药治疗老年T2DM视网膜病变,可改善患者早期视力,延缓视网膜病变进程[26]。益气养阴活血汤联合视网膜激光光凝治疗老年糖尿病视网膜病变气阴两虚兼血瘀证具有协同增效的作用[27]。七叶洋地黄双苷滴眼液可改善老年T2DM干眼症患者的泪膜破裂时间、角膜表面规则以及角膜表面不规则指数等指标[28]。

3.2.3 下肢动脉病变和糖尿病足 我国糖尿病足患者的总截肢率为19.03%。中医药对老年糖尿病下肢动脉病变和糖尿病足具有良好的治疗作用。通脉活血汤联合降纤酶能有效减少老年糖尿病足患者血管增生,降低炎症反应,改善患部血流量[29]。益气化痰中药内服配合外洗综合治疗能有效降低早期老年糖尿病足患者血栓素和内皮素,升高前列腺素及一氧化氮水平,改善血管内皮功能[30]。中医药通过增加血管内径及血流量,改善血液流变学指标及糖脂代谢紊乱,缓解老年糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞症患者临床症状,提高临床疗效[31]。

3.3 中医药对老年糖尿病共患疾病的干预作用

3.3.1 骨质疏松 糖尿病性骨质疏松症(DOP)是糖尿病常见并发症,是老年糖尿病患者致残的重要原因之一。中医药可改善DOP患者骨密度和骨代谢等指标,改善患者生活质量。研究显示,芪薯糖骨汤配合西医治疗可提高脾胃气虚证型老年糖尿病骨质疏松症患者的骨密度,缓解疼痛[32]。补肾活血方联合西医治疗可提高老年T2DM合并骨质疏松症患者的临床疗效,提高患者骨密度,降低β胶原特殊序列、骨钙素水平,提高总骨Ⅰ型前胶原N端肽水平[33]。身痛逐瘀汤联合右归丸可降低老年糖尿病合并骨质疏松症患者中医证候积分及尿液中Ⅰ型胶原交联氨基末端肽含量,提高血清骨钙素[34]。

3.3.2 认知功能障碍 阿尔茨海默病是一种与衰老相关的中枢神经系统退行性疾病。在65岁以上的痴呆患者中T2DM发病率高达80%,老年糖尿病患病率比健康人增加约50%[35]。气虚血瘀是老年T2DM认知功能障碍的主要病机特点,血府逐瘀汤可有效改善老年T2DM认知功能障碍患者中医临床症状[36],提高蒙特利尔认知评估量表评分。研究表明,补肾活血开窍方能有效的预防糖尿病所致血管性轻度认知功能障碍继续发展,延缓其自然病程,在改善日常生活能力、认知功能、痴呆程度及中医证候评分方面优于尼莫地平[37]。

3.3.3 精神类疾病 老年糖尿病患者发生抑郁的风险高于非糖尿病的老年人,抑郁和焦虑情绪可能导致老年糖尿病患者治疗依从性降低,中医药可改善老年糖尿病患者焦虑、抑郁状态。有研究显示,逍遥宁心饮可改善老年糖尿病合并抑郁障碍患者不同时间段的中医症状评分[9]。开郁运脾方可降低老年T2DM合并抑郁症肝郁痰阻证患者中医证候积分和抑郁症自评量表分值[38]。中医情志护理可提高老年糖尿病伴发抑郁症患者的治疗依从性和对护理工作的满意度[39],提高患者生活质量。

4 老年糖尿病中医药防治的基础研究

实验研究显示,中医药通过调节胰岛细胞增殖、凋亡及分化,延缓血管衰老,延缓肾脏病变,延缓认知功能障碍相关病变,调节骨代谢及分化等发挥治疗老年糖尿病及并发症、共患病的作用。

4.1 调节胰岛细胞增殖、凋亡及分化 中医药可能通过调节胰岛细胞增殖、凋亡及分化治疗老年糖尿病。施红团队[40]通过腹腔注射D-半乳糖致衰老,联合灌胃高脂高糖乳剂、链脲佐菌素(STZ)腹腔注射,制成衰老糖尿病模型大鼠,并采用石斛合剂进行干预,结果显示,石斛合剂可调整衰老糖尿病大鼠胰腺组织Bax和Bcl-2 mRNA及蛋白表达的失衡,降低胰腺组织Caspase-3 mRNA表达及P53 mRNA、蛋白水平,抑制胰腺组织细胞的凋亡;升高大鼠SOD水平,降低MDA水平,促进GLP-1分泌,促进胰岛细胞增殖;通过调节WNT/β-catenin信号通路,调节脂代谢;并明显促进胰岛β细胞特异性促增殖因子PDX-1 mRNA的表达,提示石斛合剂可能通过促进胰腺原始细胞分化增殖为胰岛β细胞,以保护其功能,促进胰岛素分泌而起到防治老年糖尿病的作用。

4.2 延缓血管衰老 细胞衰老是老年糖尿病发生发展的重要因素,血管衰老是心血管系统随年龄增长而出现的退行性病症。研究[41]显示,T2DM可通过糖脂稳态失衡、炎症反应、氧化应激、自噬通路受抑、Ang Ⅱ等机制,造成血管内皮细胞(VEC)、平滑肌细胞及血管外膜成纤维细胞(VAFs)功能损害,引起血管结构及功能的改变,促进血管衰老。王雪等[42]研究显示,人参-三七-川芎提取物可能通过增强细胞自噬活性,升高线粒体膜电位,减少ROS生成引起的DNA损伤累积,延缓高糖高脂引起的血管内皮细胞衰老。胡艳红等[43]研究发现人参-三七-川芎提取物可降低衰老糖尿病小鼠随机血糖,抑制 AMPK/mTOR通路相关蛋白表达,改善小鼠心脏老化;减轻血管钙化,延缓血管老化。

4.3 改善糖尿病相关认知功能障碍 糖尿病脑葡萄糖代谢异常、脑胰岛素抵抗、晚期糖基化终末产物、脑肠轴改变、NLRP3 炎性小体等,导致氧化应激、炎症反应,加速了淀粉样斑块的积累和神经元纤维缠结的形成,从而加速 AD的神经退行性改变。刘静[44]研究显示,知母-黄柏对有效部位群STZ+高脂+灌胃三氯化铝(AlCl3)诱导的T2DM痴呆复合模型大鼠的糖脂代谢有明显的调节作用,对糖尿病模型引起的认知功能障碍具有改善作用,对海马神经元和胰腺细胞损伤均有修复和保护作用,因此推测知柏对有效部位作用可影响大鼠神经系统IRS-1/PI3K/AKT/Bcl-2信号通路,对糖尿病大鼠引发的神经凋亡、认知障碍产生作用。

4.4 改善糖尿病性骨质疏松症 研究显示,中医药通过改善骨代谢及分化等治疗DOP。李赛美等[45]研究显示,在控制血糖基础上,加用脾肾双补的双黄益骨方,能明显提高糖尿病骨质疏松模型大鼠骨矿量、骨密度及股骨干、湿重量,并抑制尿钙、磷排泄,促进骨合成,抑制骨吸收。王菲等[46]研究显示,补肾强骨汤可降低DOP模型大鼠空腹血糖,升高空腹胰岛素,改善血钙、血磷、碱性磷酸酶和骨密度,及IGF-1、TNF-α表达水平。

5 老年糖尿病的中医研究发展趋势

中医药可通过调节肠道微生态等途径治疗老年糖尿病。肠道微生态作为人体微生态系统的重要组成部分之一,它辅助人体进行营养物质的转化与吸收,并与多个组织、器官存在相互作用,是人体健康的重要保障。肠道菌群通过胆汁酸、短链脂肪酸、慢性炎症反应、胃肠激素等影响患者的血糖调节,肠道菌群紊乱也可导致T2DM的发生。研究[47]显示,肠道菌群紊乱在老年T2DM及其并发症中发挥关键作用。但肠道菌群构成复杂,种类繁多,可通过多条途径参与老年糖尿病的发展。而中医药具有多成分、多靶点的特点,可能通过整体调控肠道菌群的方式发挥治疗老年糖尿病的作用。但目前中医药调控肠道菌群治疗老年糖尿病的机制研究较少,深入研究其靶点及作用途径具有重要前景和价值。