聚左旋乳酸和聚右旋乳酸可降解材料在医疗美容领域的应用现状

刘洋

【摘 要】聚乳酸材料凭借其独特的优势在美容医学中已得到了越来越广泛的应用，然而其不同异构体由于其体内代谢产物不同，在疗效和安全性方面也不同。因此，本文对聚左旋乳酸和右旋乳酸材料的区别以及其在临床中的应用做一综述，以期为科研和临床工作中不同的需求提供参考依据。

【关键词】聚左旋乳酸；聚右旋乳酸；功能性材料；胶原蛋白；注射填充

中图分类号：R318.08 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）07-0179-04

Application Status of Poly-L-lactic acid and Poly-D-lactic Acid Degradable Materials in the Field of Medical Cosmetology

LIU Yang

（Ningbo Shiying Medical Beauty Clinic， Ningbo 315000， Zhejiang， China）

【Abstract】Polylactic acid materials have been more and more widely used in cosmetic medicine due to their unique advantages. However， different isomers have different efficacy and safety due to their different metabolites in vivo. Therefore， this article reviews the differences between poly-L-lactic acid and D-lactic acid materials and their clinical applications， in order to provide a reference for different needs in scientific research and clinical work.

【Key words】Poly-L-lactic acid； Poly-D-lactic acid； Functional materials； Collagen； Injection filling

卫生和健康事业发展有赖于先进医疗科学技术以及医疗材料的持续、快速、稳定的发展。伴随着中国医学与高分子材料科学技术水平的不断提升，聚乳酸材料凭借其环保性优势突破了传统医疗材料的应用框架、模式、种类的限制，已在医学各领域之中得到了广泛推广与应用，并取得较多的实质性应用效果。从骨折内固定材料、眼科植入材料、组织工程支架材料、药物控释材料到医学美容、领域都有广泛的应用。随着医美再生时代的到来，聚左旋乳酸作为再生医美的代表材料，因为它自然的胶原蛋白生长作用，越来越多地被广大医生和求美者所接受。ISAPS统计报告数据显示采用面部填充剂治疗人数已是手术治疗的20倍，超过250万人[1]。占位填充产品主要有胶原蛋白、透明质酸钠、PMMA、羟基磷灰石钙等，通过占位临时解决容量问题。再生产品聚乳酸面部填充剂等能够诱导胶原蛋白再生，有效改善面部松弛、皱纹等问题。本文将集中阐述聚乳酸在美容医学中的应用，以期为临床应用提供一定参考。

1 PLLA和PDLA的代谢过程及异同点

聚乳酸（polylactic acid，PLA）是一种生物相容性材料，具有优异的机械强度、易加工性和良好的生物降解性[2-5]。由于这些原因，PLA已在医学领域得到广泛应用[6，7]。乳酸以两种立体异构体的形式存在，将平面偏振光左旋的叫S或L（+）-乳酸，将偏振光右旋的叫R或D（-）-乳酸。将相同比例的右旋乳酸（D-乳酸）和左旋乳酸（L-乳酸）混合后，对偏振光的旋轉相互抵消，称为消旋乳酸。相应的聚乳酸按照旋光度分类成聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic Acid，PLLA）、聚右旋乳酸（Poly-D-Lactic Acid，PDLA）或聚消旋乳酸（Poly DL-lactic acid，PDLLA）。

PLLA在人体内水解成单体的L-乳酸是人体天然存在的物质，在细胞中L-乳酸可以在乳酸脱氢酶的作用下被氧化为丙酮酸，直接用作三羧酸循环的燃料，完全代谢为二氧化碳、水[8]。这个过程同时提供了生命活动所需要的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）来保持三磷酸腺苷（ATP）。

同样，PDLA在体内被水解成单体D-乳酸，但其进一步的代谢却非常有限。乳酸脱氢酶（LDH）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性酶，其介导丙酮酸和乳酸的双向转化，同时辅因子NAD+的氧化和还原。LDH是由LDH-A和LDH-B两个亚基组成的四聚体，LDH-A对丙酮酸具有比LDH-B更高的亲和力和Vmax。因此，LDH-A，特别是LDH-5四聚体（由LDH-A的4个亚基组成），将丙酮酸分解为乳酸。相比之下，LDH-B将乳酸转化为丙酮酸，允许细胞使用乳酸作为氧化代谢的营养来源。乳酸的L-和D-立体异构体均通过LDH酶产生并代谢为丙酮酸。然而，LDH具有立体选择性，因此D-乳酸的产生和代谢需要D-LDH，而L-乳酸需要L-LDH。乳酸的生理血清浓度为1～2 mmol/L，L-乳酸是主要的生理对映体。在正常条件下，D-乳酸与L-乳酸的血浆比例估计为1∶100[9]。L-LDH催化L-乳酸和丙酮酸之间的双向反应，然而，人D-LDH催化从D-乳酸到丙酮酸的单向转化[9]。L-乳酸是由L-LDH介导的从葡萄糖（65%）和丙氨酸（16%～20%）代谢中获得的丙酮酸氧化产生的。相反，D-LDH不催化丙酮酸转化为D-乳酸。L-乳酸通过L-LDH在细胞质和线粒体内迅速代谢为丙酮酸，而D-乳酸的代谢仅发生在线粒体的内，故其代谢效率非常有限。

近期有关研究已将D-乳酸脱氢酶（D-LDH）与病理状况联系起来[10]。D-LDH的组织差异表达可能与某些神经病理条件有关。小牛D-乳酸酸中毒会产生多种神经系统体征，并发展为与血清D-乳酸浓度相关的昏迷和平卧。尚不清楚D-乳酸的这种增加是否与D-LDH缺陷有关。D-乳酸性脑病是一种罕见的可逆性神经系统综合征，发生于短肠综合征患者。D-乳酸抑制大脑中的线粒体呼吸，这可能是由于D-LDH活性低，干扰了丙酮酸和L-乳酸作为线粒体呼吸底物的利用。D-乳酸还可作为星形胶质细胞代谢抑制剂发挥作用，并致使D-乳酸脑病的发生。此外，在D-LDH突变导致D-乳酸血液水平升高的患者中，其与轻度小脑共济失调、张力减退、认知功能障碍，高尿酸血症和痛风相关。

关于D-乳酸在不同生理和病例情况下体内的最终完整代谢过程尚未明确，还需要进一步的研究。由于其仅能在线粒体内转化成丙酮酸，与PLLA相比，其转化效率较低，有引起体内积蓄造成各种损害的风险。因此，PDLA的临床应用受到一定的限制，而PLLA的应用则更加广泛。而对于PDLLA，其在体内被分解为PDLA和PLLA各一半，因此依然有引发不良反应甚至中毒的顾虑。近期有发生一例23岁女性在眉间注射PDLLA后突然失明的案例，提醒美容医生在选择材料以及注射过程应该多加警惕[11]。

2 PLLA和PDLA材料的生理特性

PLLA材料自1999年在欧洲上市用于医学美容，距今已有23年的历史，并且保持长久不衰。自2004年获得FDA批准，就更加广泛的被应用，而中国也在2021年批准的第一个三类医疗器械可注射PLA类面部填充剂。PLLA面部填充剂都可以观察到Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的生成，但由于制作工艺专和杂质处理程序，使得填充剂有各自的特殊性，例如组织炎症反应等。

PDLA材料也被广泛应用于医学领域，如一次性输液用具、免拆型手术缝合线；药物控释、缓释包装剂；组织工程支架、骨固定及骨修复材料、注射用微胶囊、微球、埋植剂及动物器官支撑弹性体等材料。

可见，两种手性异构体的实际应用是有差异的。有研究探索了PLLA和PDLA材料作为真皮注射材料的差异，用不同的PLA微球注入豚鼠背部皮肤，观察皮肤炎症和胶原蛋白再生情况[12]，结果如下。

2.1 炎症反应 炎症是机体对外来损伤所产生的一种防御性反应，这种防御同样会损伤机体自身，带来很大的危害。例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。HE染色检测局部炎症反应结果显示，PLLA注射后未检测到明显的炎症反应。相比之下，PDLA组的炎症反应明显高于PLLA组。免疫荧光法检测注射部位周围组织IL-1β、IL-6和TNF-α三种炎性细胞因子表达水平。PDLA组炎症反应高于其他组。半定量结果显示，PDLA刺激产生的IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平是PLLA的3.2、2.5和2.0倍。与HE染色结果一致，显示PLLA具有良好的生物相容性，更适合作为真皮填充剂。

2.2 胶原再生能力 为了评估不同PLA微球对胶原再生的影响，通过胶原纤维染色的经典技术Masson染色和特异性的天狼星红染色检测胶原蛋白。Masson染色结果显示，注射后PLLA组中的胶原纤维排列正常紧密。PDLA组的胶原密度明显低于PLLA组。天狼星红染色的结果显示，注射后3天所有组均观察到大量Ⅰ型胶原纤维（红色和黄色）。第7天，PLLA组中产生了Ⅲ型胶原纤维，在图中显示为绿色。这种差异在第30天被放大，此时PLLA组新生胶原蛋白远远超过PDLA组。PLLA组Ⅰ型胶原蛋白含量仍为84.7%，Ⅲ型胶原蛋白含量为15.1%。胶原蛋白总量是PDLA组胶原蛋白的1.4倍。结果显示，PLLA对组织胶原再生的作用最显著，更适合作为真皮填充剂使用。

3 聚乳酸在医美中的临床应用

PLA由于产品生物相容性好在医学领域有广泛的应用，包括PLLA和PDLA。但是由于PLLA在體内的代谢更加的彻底，所以在医美领域，有着更好的应用空间。但是PDLA和PLLA在此领域的应用，有着更多安全性的顾虑和限制[13]。以下主要来介绍PLLA在医美领域中的应用。

3.1 PLLA的注射作用机制及相关生物反应 PLLA通过注射方式，直接作用于真皮层及皮下，可有效促进和加速细胞再生，促进胶原蛋白合成，进而生成纤维组织以及重建细胞的深层网状纤维结构，并达到改善肤质的作用。PLLA一般于注射后1周内被组织包裹，半月后，炎症减轻表现为炎症细胞减少，胶原蛋白数量上升，并于注射后 6个月，胶原蛋白产量持续增加，巨噬细胞，纤维细胞的数量继续减少，炎症反应基本恢复至治疗前水平[14-16]。在注射后的6～24个月，胶原蛋白持续形成后，PLLA微粒周围包裹的Ⅰ型胶原蛋白明显增加[17]。在疗程治疗后的24个月内，PLLA通过乳酸代谢的相同过程进行代谢和人体内自然降解[18]。

3.2 PLLA在医美领域的适应证、临床疗效及安全性 PLLA可以用于全面部（非骨性结构的位置）、颈/胸部、双手背部、臀部、内侧踝关节、皮肤等 。在面部治疗时，取得了很好的美容效果，并且患者生命质量可明显提高。PLLA也可以用于软组织容量不足以及躯干年轻化的治疗，淡化颈纹，刺激胶原蛋白再生。有临床医生用于颈部胸部的胶原填充，患者满意度高达91.6%[19]。对于有臀部增大需求的患者，PLLA的治疗效果也很不错[20-22]。有研究显示[23]，24名妇女接受了皮下切除术，然后进行了PLLA注射，皮肤科医生专家小组根据全球美学改善量表（GAIS）评估照片前后，最常见的GAIS评分是“很大的改善”。对于踝部解剖区，由于该部位皮下层有限，通常因无法用肌肉或者筋膜来覆盖移植物，而不在此部位采用异体植入的方式。也有采用自体脂肪移植，但由于该部位血管分布较少，自体脂肪移植效果也不佳[24，25]。而注射性PLLA可以提供可预测的和可以重复的临床实践效果，且不会导致供体部位发病，通常可以应用于此部位的临床美学治疗；对于腹部的临床经验也表明，聚L-乳酸注射耐受性良好，美学效果理想[26]。

4 總结

再生产品聚乳酸注射填充在医美中的应用越来越广泛和普及，但是PLLA和PDLA由于降解产物不同在生物及医药领域中的应用存在明显区别。PLLA的代谢产物L-乳酸是人体天然存在的物质，最终完全代谢为二氧化碳、水，而聚右旋乳酸（PDLA）降解的D-乳酸可能会累积导致酸中毒，因此是PLLA作为聚乳酸品类的代表，有着更为广阔的应用和发展前景，引领医美学科的蓬勃发展。

参考文献

[1] Li K，Meng F，Li YR，et al.Application of Nonsurgical Modalities in Improving Facial Aging[J].Int J Dent，2022，2022：8332631.

[2] Wang J，Xu W，Li S，et al.Polylactide-Cholesterol Stereocomplex Micelle Encapsulating Chemotherapeutic Agent for Improved Antitumor Efficacy and Safety[J].J Biomed Nanotechnol，2018，14（12）：2102-2113.

[3] Chen Q，Yang Y，Lin X，et al.Platinum（iv）prodrugs with long lipid chains for drug delivery and overcoming cisplatin resistance[J].Chem Commun （Camb），2018，54（42）：5369-5372.

[4] Dantas KCF，Rosário JDS，Silva-Caldeira PP.Polymeric Nanosystems Applied for Metal-Based Drugs and Photosensitizers Delivery：The State of the Art and Recent Advancements[J].Pharmaceutics，2022，14（7）：1506.

[5] Gao S，Tang G，Hua D，et al.Stimuli-responsive bio-based polymeric systems and their applications[J].J Mater Chem B，2019，7（5）：709-729.

[6] Nachev N，Spasova M，Manolova N，et al.Electrospun Polymer Materials with Fungicidal Activity：A Review[J]. Molecules，2022，27（17）：5738.

[7] Cao Z，Luo Y，Li Z，et al.Antibacterial Hybrid Hydrogels[J]. Macromol Biosci，2021，21（1）：e2000252.

[8] Breithaupt A，Fitzgerald R.Collagen Stimulators： Poly-LLactic Acid and Calcium Hydroxyl Apatite[J].Facial Plast Surg Clin North Am，2015，23（4）：459-469.

[9] Christen MO.Collagen Stimulators in Body Applications：A Review Focused on Poly-L-Lactic Acid （PLLA）[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2022，15：997-1019.

[10] Haddad A，Menezes A，Guarnieri C，et al.Recommendations on the Use of Injectable Poly-L-Lactic Acid for Skin Laxity in Off-Face Areas[J].J Drugs Dermatol，2019，18（9）：929-935.

[11] Li K，Meng F，Li YR，et al.Application of Nonsurgical Modalities in Improving Facial Aging[J].Int J Dent，2022，2022：8332631.

[12] Bravo BSF，Carvalho RM.Safety in immediate reconstitution of poly-l-lactic acid for facial biostimulation treatment[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（5）：1435-1438.

[13] Lorenc ZP.Techniques for the optimization of facial and nonfacial volumization with injectable poly-l-lactic acid[J]. Aesthetic Plast Surg，2012，36（5）：1222-1229.

[14] Levitt MD，Levitt DG.Quantitative Evaluation of D-Lactate Pathophysiology：New Insights into the Mechanisms Involved and the Many Areas in Need of Further Investigation[J].Clin Exp Gastroenterol，2020，13：321-337.

[15] de Bari L，Atlante A，Guaragnella N，et al.D-Lactate transport and metabolism in rat liver mitochondria[J]. Biochem J，2002，365（Pt2）：391-403.

[16] Wang I，Lin HJ，Tsai YY，et al.Multiple branch retinal artery occlusions following the new facial cosmetic filler（Poly-D， L-lactic Acid）injection a case report[J].BMC Ophthalmol，2023，23（1）：86.

[17] Zhou SY，Kang SM，Gu YJ，et al.Bio-characteristics and Efficacy Analysis of Biodegradable Poly Dioxanone Dermal Filler in a Mouse Model and Humans. In Vivo，2023；37（3）：1093-1102.

[18] Chen HH，Javadi P，Daines SM，et al.Quantitative assessment of the longevity of poly-L-lactic acid as a volumizing filler using 3-dimensional photography[J]. JAMA Facial Plast Surg，2015，17（1）：39-43.

[19] Vleggaar D.Facial volumetric correction with injectable poly-L-lactic acid[J].Dermatol Surg，2005，31（11Pt2）：1511-1518.

[20] Gogolewski S，Jovanovic M，Perren SM，et al.Tissue response and in vivo degradation of selected polyhydroxyacids： polylactides（PLA），poly（3-hydroxybutyrate）（PHB），andpoly（3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate）（PHB/VA）[J].J Biomed Mater Res，1993，27（9）：1135-1148.

[21] Mazzuco R，Hexsel D.Poly-L-lactic acid for neck and chest rejuvenation[J].Dermatol Surg，2009，35（8）：1228-1237.

[22] Durairaj KK，Devgan L，Lee BsA，Khachatourian BsN，et al.Poly-L-Lactic Acid for Gluteal Augmentation found to be Safe and Effective in Retrospective Clinical Review of 60 Patients[J].Dermatol Surg，2020，46（Suppl1）：S46-S53.

[23] Mazzuco R，Sadick NS.The Use of Poly-L-Lactic Acid in the Gluteal Area[J].Dermatol Surg，2016，42（3）：441-443.

[24] Mazzuco R，DalForno T，Hexsel D.Poly-LLactic Acid for Nonfacial Skin Laxity[J].Dermatol Surg，2020，46（Suppl1）：S86-S88.

[25] Strong AL，Cederna PS，Rubin JP，et al.The Current State of Fat Grafting：A Review of Harvesting， Processing，and Injection Techniques[J].Plast Reconstr Surg，2015，36（4）：897-912.

[26] Shridharani SM，Tisch GM，Ebersole TG，et al.Clinical experience of poly-L-lactic acid injections for body contouring treatment[J].J Cosmet Dermatol. 2021，20（6）：1655-1662.

編辑 柴泛宇