卡泊芬净联合其他抗真菌药物治疗恶性血液病患者中性粒细胞缺乏合并侵袭性真菌感染的有效性和安全性探讨

杨爱英 马力 迟晓盟

恶性血液病患者因为需要接受较大剂量的化疗药物、广谱强效的抗生素药物亦或是免疫抑制剂药物治疗,导致患者中性粒细胞明显降低,免疫功能下降,出现真菌感染。因为真菌感染并无特异性临床表现,加之培养出阳性的几率比较低,经常会出现漏诊、误诊,导致治疗时机被延误,造成患者出现侵袭性真菌感染,已然变成恶性血液病患者死亡的关键性因素之一［1-3］。对此,恶性血液病的临床特征与有效、及时的抗真菌治疗对患者的治疗和预后有关键性作用。卡泊芬净为第一个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准可以上市的类棘白菌素抗真菌药物之一,因为该药物有独特的抗真菌作用,且有低毒和高效的作用,对念珠菌属以及曲霉菌属具有较为广泛性的抗真菌活性［4］。临床表明,卡泊芬净可以用于恶性血液病、恶性肿瘤疾病以及获得性免疫缺陷综合征等各类免疫功能低下亦或是缺陷患者侵袭性念珠菌、曲霉等各类真菌感染治疗中。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015 年3 月～2021 年3 月到本院治疗的60 例恶性血液病中性粒细胞缺乏合并侵袭性真菌感染患者作为研究对象,平均年龄(43.58±2.69)岁。患者自愿参与本次研究,签署知情同意书,无药物过敏症。

1.2 方法 患者在中性粒细胞缺乏后会有发热或胸痛症状,需进行真菌抗原、胸部CT 检查等。有痰患者需要做深部痰液培养,发热患者需要实施真菌抗原检测、血培养以及痰培养,接受胸部CT 检查。患者采用卡泊芬净联合其他抗真菌药物治疗。卡泊芬净第1 天负荷剂量70 mg 静脉滴注,第2 天开始用药剂量50 mg,1 次/d,直至血象上升或症状好转后改口服其他抗真菌药。在采用卡泊芬净的同时联合应用其他抗真菌药物(两性霉素B、伏立康唑亦或是伊曲康唑),其中,伏立康唑起始用量为4 mg/kg,伊曲康唑起始剂量为200 mg/d,2 次/d,连续接受治疗7～10 d,而后将其他抗真菌药物停用。卡泊芬净用药时间为7～57 d,平均用药时间14 d。治疗结束后,对治疗效果进行有效评估。

1.3 观察指标及判定标准 分析患者的临床资料［基础疾病治疗方式、是否首选、感染部位、可疑感染部位病原菌(曲霉属)］、治疗效果、卡泊芬净不良反应发生情况及临床表现,不良反应包括消化系统不良反应、代谢和营养异常、泌尿系统不良反应、输液反应、皮肤不良反应。治疗显效：治疗后,患者临床症状及体征明显减轻或消失,病原学检查(包括真菌涂片、培养等)和影像学检查阴性。

2 结果

2.1 患者临床资料和治疗效果分析 60 例患者中保守治疗10 例,化疗及其他治疗50 例；首选35 例,其他药物治疗后换用25 例；肺部感染32 例,其他部位感染28 例；感染部位病原菌(曲霉属)阳性38 例,阴性22 例。见表1。60 例患者治疗显效50 例,显效率为83.33%。

2.2 卡泊芬净不良反应发生情况及临床表现 60 例患者中29 例发生不良反应,不良反应发生率为48.33%(29/60),其中消化系统不良反应6 例,代谢和营养异常7 例,泌尿系统不良反应6 例,输液反应5 例,皮肤不良反应5 例。患者不良反应程度比较轻,经有效治疗后,均有好转。具体临床表现见表2。

表2 卡泊芬净不良反应发生情况及临床表现(n=60)

3 讨论

3.1 疗效 卡泊芬净药物是杀菌性药物之一,对曲霉菌、念珠菌以及卡氏肺囊虫具有较高的疗效,抗菌谱比较广泛。FDA 协会已经批准将卡泊芬净运用在成年人群中,有关研究表明,在患者接受治疗时间≥7 d 时,对侵袭性曲霉菌疾病的治疗有效率达56.12%,和现阶段血液系统侵袭性真菌感染(IFI)金标准药物中两性霉素B 脂质药物疗效相当。近几年,人体对三唑类型的抗真菌药物所具有的耐药性逐步增加,血液病真菌感染患者应用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B 药物治疗不耐受、无效治疗换用卡泊芬净治疗有较高的疗效。

在临床中,首选卡泊芬净药物的疗效明显高于卡泊芬净药物当做二线药物的患者,可以提示血液病患者被真菌感染时早期选取卡泊芬净可以有效提升治疗效果［5,6］。如果患者的病情危急,在经济允许情况下,由于该药物和其他类抗真菌性药物功效存在不同,与其他抗真菌药物联合治疗严重性侵袭性真菌感染疾病患者,能够有增效作用或协同作用,提升治疗效果,降低不良反应发生率。但是,该药物对毛霉菌以及新生隐球菌的干预效果无效,药物穿透血脑屏障能力比较弱,治疗效果不佳,需要提升真菌监测力度,对治疗药物进行调节。

3.2 不良反应 杨凌婧等［5］经研究表明,对于两性霉素B 药物、其他脂质体药物与三唑类药物(包含氟康唑、伊曲康唑以及伏立康唑)干预恶性血液病患者,经验性的抗真菌药物治疗研究表明,上述药物存有多种不良反应与不良药物相互作用的可能。卡泊芬净经过非竞争性抑制β(1,3)-D-肽聚糖合成酶,从而有效的对真菌细胞壁之间的合成进行抑制,由于哺乳动物缺乏β(1,3)-D-肽聚糖合成酶和细胞壁,所以卡泊芬净具有较高的特异性,能迅速杀灭真菌［7,8］。本研究表明,卡泊芬净对人体肾脏的损伤比较小,使用两性霉素B 药物造成患者出现肾损伤时联合卡泊芬净并未导致肾脏功能恶化,可以提升危重患者的生存质量和延长生存时间。

3.3 联合用药 卡泊芬净不是细胞色素P-450 系统的酶抑制剂,并不会对患者造成抑制或诱导作用,所以和其他药物相互间的作用比较少。

3.3.1 与免疫抑制剂药物进行联用 有关研究资料表明,因为卡泊芬净经肝脏代谢,加之半衰期比较长,会增加肝脏的毒性,因此在进行卡泊芬净和环孢素A 药物联用时需要重点考虑安全问题［9,10］。本次研究中有1 例患者经过3 d 的药物联用,出现药物有关氨基转移酶、胆红素显著提升。但是,在本院早期运用卡泊芬净患者中,有2 例移植后患者接受了两药联用,患者并没有出现药物有关不良反应,对此,可以看出联合用药的安全性比较高,可以进一步对药物联用进行观察。

3.3.2 与细胞毒性药物进行联用 在对卡泊芬净进行应用时存在肝损害与血尿等各种不良反应,但是该药物对患者的损伤程度比较轻,经过保肝治疗或采用适宜措施后患者的临床症状有好转。由于细胞毒性药物会对患者造成一定程度的肝损害或导致患者出现血尿,所以不能肯定卡泊芬净单一应用会导致患者出现不良反应［11,12］。卡泊芬净所具有的抗菌谱比较广泛,疗效比较确切,安全性比较高,是一线治疗药物之一,其药物耐药性和疗效可以被肯定,可作为血液病患者接受抗真菌治疗的理想性药物。

综上所述,采用卡泊芬净联合其他抗真菌药物对恶性血液病患者中性粒细胞缺乏合并侵袭性真菌感染进行治疗,有效性和安全性比较高,可推广。