基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征的诊断模型鉴别诊断肉芽肿性小叶性乳腺炎与早期浸润性乳腺癌的价值

王 娟 梁汝娜 余珊珊 何 鑫 陈阿倩 侯慧垚 井佳瑜 张瑾晖 周 琦 姜 珏

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）是一种发病率低、以小叶中心肉芽肿为特征的良性乳腺炎症，但病情复杂，迁延不愈，若不及时治疗，常给患者带来极大的痛苦。超声是目前检测乳腺病灶并判断其良恶性的重要影像学方法之一，但在GLM 病程早期时，肿块形成不明显，因此影像学表现缺乏特异性［1］，后期因不同疾病发展阶段，超声表现也不尽相同，常表现为边界不清晰、形态不规则的不均质低回声肿块，其周围血流信号丰富，部分病灶边缘可出现分叶或成角，易被误诊为乳腺癌［2-3］，尤其与早期浸润性乳腺癌（invasive breast cancer，IBC）难以鉴别。因此，准确鉴别GLM 与早期IBC 对于患者个体化精准治疗方案的制定具有重要意义。超声造影定量分析通过绘制病灶内造影剂微泡浓度与时间曲线图，获得不同时期内病灶内造影剂灌注的情况，获取客观的量化参数，减少了因主观偏倚所产生的误差，能更精确地评估病灶内造影剂在不同时间的灌注强度变化。本研究基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征构建诊断模型，探讨其鉴别诊断GLM 与早期IBC的价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2021年3~12月我院经病理证实的GLM 和早期IBC患者，均为女性、单发结节。其中GLM 组30例，年龄23~45 岁，平均（34.60±8.40）岁；临床表现为乳腺疼痛17 例，皮肤红肿11 例，乳头溢液8 例，皮肤破溃2 例；早期IBC 组49 例，年龄28~88 岁，平均（52.39±14.21）岁；临床表现为乳头凹陷5例，皮肤红肿3例，乳头溢液1 例，其余患者临床表现为无痛性肿块。纳入标准：①术前均行常规超声及超声造影检查且图像清晰完整者；②造影前均未行放化疗、激素治疗或免疫治疗者。排除标准：①组织病理学结果未明确者；②临床资料及影像学资料不完整者；③因呼吸、取样位置等因素致造影灌注曲线拟合度（QOF）≤75%者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声检查：使用西门子Acuson Sequoia 512 彩色多普勒超声诊断仪，10L4线阵探头，频率2.9~9.9 MHz。患者取平卧位，充分暴露双侧乳腺及腋窝，多方位扫查乳腺病变，观察乳腺病灶位置、大小、回声、血流信号等；启用超声造影成像软件，将配制好的造影剂（SonoVue，意大利Bracco 公司）经肘静脉快速团注2.4 ml 后注射5.0 ml生理盐水进行冲管，观察时间不少于3 min。

2.VueBox 软件定量分析：将上述超声造影动态视频以DICOM 格式上传至VueBox 定量分析软件，选择病灶造影剂高增强时的最大切面，先划定包含病灶和正常乳腺组织的区域，再勾画整个病灶感兴趣区（ROI，绿色线条）、病灶内部ROI（紫红色线条）、参考ROI（黄色线条，需包含正常乳腺组织），尽量选取与病灶内部ROI相同深度。为避免ROI大小不同造成的偏倚，病灶内部ROI和参考ROI均选取直径约7 mm的圆形。在勾画病灶及参考ROI时，要求QOF均>75%。根据内置函数进行计算，拟合出造影剂灌注的时间-强度曲线（TIC）并生成参数成像图，获取12 个超声造影定量参数，包括达峰时间（TTP）、上升时间（RT）、廓清时间（FT）、峰值强度（PE）、流入相比率（WiR）、流出相比率（WoR）、局部平均渡越时间（mTTI）、流入相曲线下面积（WiAUC）、流出相曲线下面积（WoAUC）、灌注-廓清曲线下面积（WiWoAUC）、流入相灌注指数（WiPI）、感兴趣区面积（Area）。见图1。

图1 超声造影定量参数分析示意图

三、统计学处理

结 果

一、两组一般资料及常规超声图像特征比较

两组一般资料及常规超声图像特征比较见表1。两组患者发病年龄及病灶距乳头的距离、最大径、回声、边缘、形态（成角、毛刺）、窦帽征、是否向脂肪组织浸润、病灶周围组织水肿或增强、钙化类型比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。

表1 两组一般资料及常规超声图像特征比较

二、两组超声造影定量参数比较

GLM 组mTTI 低于早期IBC 组，PE、WiR、WoR、WiPI、WiAUC均高于早期IBC组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；两组RT、TTP、FT、WiWoAUC、WoAUC、Area比较差异均无统计学意义。见表2和图2，3。

表2 两组超声造影定量参数比较（±s）

表2 两组超声造影定量参数比较（±s）

RT：上升时间；mTTI：局部平均渡越时间；TTP：达峰时间；FT：廓清时间；PE：峰值强度；WiR：流入相比率；WoR：流出相比率；WiPI：流入相灌注指数；WiWoAUC：灌注-廓清曲线下面积；WiAUC：流入相曲线下面积；WoAUC：流出相曲线下面积；Area：感兴趣区面积

组别GLM组早期IBC组t值P值RT（s）7.65±3.04 9.59±5.62-1.740 0.086 mTTI（s）42.21±4.98 70.87±10.39-2.066 0.042 TTP（s）12.56±5.41 14.48±6.49-1.356 0.179 FT（s）15.84±7.47 19.27±9.70-1.642 0.105 PE（a.u）2716.35±374.50 1435.13±221.18 3.150 0.002 WiR（a.u）582.22±86.46 264.97±44.84 3.583 0.001 Area（cm2）5.22±1.05 4.06±9.60 1.028 0.307组别GLM组早期IBC组t值P值WoR（a.u）247.05±44.31 143.71±21.19 3.090 0.003 WiPI（a.u）1722.74±235.63 912.62±139.06 3.167 0.002 WiWoAUC（a.u）37 473.06±5570.86 25 591.13±3851.33 1.813 0.074 WiAUC（a.u）12 481.00±1804.10 7848.28±1231.48 2.193 0.031 WoAUC（a.u）24 991.23±3844.47 17 394.62±2594.09 1.701 0.093

图2 GLM组超声图和病理图

三、联合诊断模型的建立及其诊断效能分析

1.将上述差异有统计学意义的超声造影定量参数、常规超声图像特征及患者发病年龄纳入主成分分析中，结果显示：前5 个主成分的特征值均>1，分别为5.347、2.812、1.356、1.200、1.188，贡献率分别为31.455%、16.543%、7.979%、7.056%、6.986%，5 个主成分的累积贡献率为70.019%，见表3。根据表4 的各参数成分矩阵及表3 初始特征值计算各参数得分系数，再根据表3 中各主成分的提取载荷平方和及各参数的得分系数计算模型系数，最终构建联合诊断模型（Y）=-0.103×患者发病年龄+0.336×病灶距乳头的距离+0.447×最大径+0.059×回声+0.069×边缘-0.347×窦帽征-0.007×形态成角-0.155×形态毛刺-0.133×是否向脂肪组织浸润-0.465×病灶周围组织水肿或增强-0.478×钙化类型+0.390×PE+0.469×WiAUC-0.151×mTTI+0.514×WiR+0.537×WiPI+0.017×WoR。

表3 主成分分析总方差解释

表4 各参数成分矩阵

2.ROC 曲线分析显示，当联合诊断模型综合评分截断值为2729.9时，鉴别GLM 与早期IBC 的曲线下面积为0.694，对应的灵敏度、特异度、准确率分别为83.3%、46.9%、60.7%。见图4。

图4 联合诊断模型鉴别GLM与早期IBC的ROC曲线图

讨 论

近年来，GLM 发病率持续升高，约占乳腺良性疾病的1.8%，病情易反复发作，导致皮肤红肿、发热、疼痛、流脓，严重时可形成窦道，发展为破溃，给患者造成极大痛苦［4］。由于GLM 病因不明，早期难以诊断，虽然超声是其首选检查方法，但部分GLM 超声表现与乳腺癌相似，难以鉴别诊断。因此早期诊断不仅可以缩短GLM 患者的病程、提高诊疗效果，还能减少乳腺癌的漏误诊。本团队前期研究［3］证实常规超声在GLM 诊断中有一定的价值，但仍有局限，特别是对与GLM 表现相似的乳腺癌诊断效能欠佳。CEUS 可以动态地观察乳腺癌的血流灌注情况，通过VueBox软件获取不同时间病灶灌注浓度的重要定量参数［3，5］。本研究基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征构建模型，探讨其在鉴别诊断GLM 与早期IBC 中的价值，旨在为临床鉴别二者提供有效诊断依据。

本研究两组患者发病年龄及病灶距乳头的距离、最大径、回声、边缘、形态（成角、毛刺）、窦帽征、是否向脂肪组织浸润、病灶周围组织水肿或增强、钙化类型比较差异均有统计学意义（均P<0.05）；其中GLM 超声多表现为病灶距乳头的距离近、最大径大、边界清晰、形态不规则、向脂肪组织浸润、病灶周围组织水肿或增强；分析原因可能与GLM 的发病机制及局部肉芽肿反应有关［6-7］，肉芽肿改变容易造成周围组织炎性反应，且病灶内部脂肪坏死、脓肿形成及纤维化会破坏乳腺的正常解剖。窦帽征被认为是急性乳腺炎的特异性征象，即炎性病变突破腺体浅层筋膜出现窄颈征象后在相对疏松的皮下脂肪层内所致［8］。本研究也发现GLM组窦帽征占比为20%（6/30），而在早期IBC组中并未出现，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组病灶血流信号及有无穿支血流比较差异均无统计学意义，且GLM 组与IBC 组中Ⅲ级血流信号占比均较高，分别为73.3%和55.1%，可能是因为恶性肿瘤细胞与炎症均可刺激机体形成新的毛细血管［9］，所以均表现为血流丰富的病灶。与既往研究［2，9-12］结论一致。因此，彩色多普勒超声对鉴别GLM 与早期IBC 诊断价值有限。

本研究两组超声造影定量参数比较显示，GLM 组mTTI低于早期IBC组，PE、WiR、WoR、WiPI、WiAUC均高于早期IBC 组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。分析原因为：①GLM 是以肉芽肿为主要病理特征的慢性炎症，肉芽肿形成过程中，局部动、静脉血管增生增多［11］，血管通透性增加，使血管压力降低，从而导致灌注量增加、血流流速加快，因此PE、WiPI 均增高，mTTI降低。②GLM 以非坏死性肉芽肿形成为特征，局部浸润多核巨细胞、浆细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，也可伴随有组织的微脓肿形成［13-14］。而恶性肿瘤生长代谢旺盛，随着病变进展，病灶增大，新生血管分布不均，病灶内部微血管密度相对减少以致供血不足，出现坏死纤维化，造影后出现灌注缺损区，导致造影剂进入量少，GLM 因其组织学特征，坏死较少见，因此PE 高于早期乳腺癌。③癌组织浸润性生长时可能会破坏大量血管结构，致使微血管狭窄甚至闭塞，呈现关闭或无功能状态，因此WiR、WoR 均低于GLM。可见炎症细胞浸润程度、肉芽肿纤维化含量、脓肿形成及恶性病灶内部组织坏死程度［15］可能是GLM 与早期IBC 超声造影定量参数产生差异的主要原因。虽然超声造影可动态反映病灶微血流灌注情况，弥补CDFI 灵敏度和特异度欠佳的不足，但病灶ROI 选定可能存在取样误差，而常规超声对于观察病灶形态学特征方面更具优势。因此二者联合，取长补短，更有助于鉴别诊断。

主成分分析能够有效地联合常规超声图像特征及超声造影定量参数，不仅可以消除这些特征与参数之间的相互影响，还可以保留其中的大部分信息。考虑到各参数间可能存在一定的相关性，因此本研究采用主成分分析将特征进行降级，提取特征值均>1 的5 个主成分。因GLM 组与早期IBC 组患者发病年龄比较差异有统计学意义（P<0.05），即GLM 多发生于有生育史的育龄期年轻女性［2］，故也被纳入主成分分析中。基于5 个主成分建立的联合诊断模型在鉴别疾病中的贡献率可达70.019%。且该模型在鉴别GLM与早期IBC 中能够获得较高的灵敏度（83.3%），说明其能够很好地降低GLM 被误诊为早期IBC 的概率；但AUC、特异度及准确率均一般，分别为0.694、46.9%、60.7%，其综合评分截断值为2729.9。本研究30 例GLM 患者中有3 例BI-RADS 4A 级和1 例BI-RADS 4B 级肿块，在经过联合诊断模型判断后，综合评分均<2729.9，诊断为良性，降低了GLM 误判为乳腺癌的概率（13.33%）；另外49 例早期IBC 患者中，有1 例因超声表现为边界清晰、形态规则的低回声肿块，判断为BI-RADS 3 级，经联合诊断模型判定综合评分为6511.0，诊断为恶性。因此对于GLM 患者，特别是常规超声表现与乳腺癌相似的GLM，应用超声造影进行定量分析十分必要。

综上所述，基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征的诊断模型在鉴别诊断GLM 与早期IBC 中有一定的价值，可以辅助医师减少GLM 的误诊及IBC的漏诊，减少GLM 患者的痛苦，提高IBC 患者的生活质量。但本研究为回顾性研究，样本量较小，且存在患者入院率及超声造影检查选择的偏倚，同时病灶内ROI 的选择受操作者主观判断的影响，尚待今后扩大样本量，多方位、多角度深入验证。