神经病理性疼痛治疗的研究进展

喻信人, 张婷婷, 陈 沛, 王莹莹, 胡子涵, 赵 璇

(同济大学附属第十人民医院麻醉科,上海 200072)

神经病理性疼痛是指由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛,是一种常见的慢性疼痛,严重影响患者生活质量,据统计全球约8%的人口饱受其折磨[1]。依据最初受累部位分为中枢性(脑卒中后疼痛、帕金森病相关性疼痛、脊髓损伤后性疼痛等)和外周性(三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛等)神经病理性疼痛[2]。当前临床上对神经病理性疼痛的治疗主要包括药物治疗和微创介入治疗。其中药物治疗包括三环类抗抑郁药、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物等,微创介入治疗包括神经阻滞和神经电刺激。目前没有公认一致的治疗方法,本文就目前的经典治疗药物和治疗方法及当前研究新进展进行综述。

1 药物治疗

根据神经病理性疼痛的最新药物治疗指南[3],一线治疗药物包括三环抗抑郁药,血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂和加巴喷丁类药物。二线治疗药物包括仅用于周围神经病理性疼痛的5%利多卡因贴片和8%辣椒素贴片及非阿片类中枢性镇痛药曲马多。三线治疗药物包括阿片类药物和A型肉毒杆菌毒素[4]。现对各类治疗神经病理性疼痛的经典药物做如下综述:

1.1 一线治疗药物

1.1.1 三环类抗抑郁药 治疗神经病理性疼痛最经典的一类药是三环类抗抑郁药(tricyclic antide-pressants, TCAs),这一类药物主要有阿米替林、丙米嗪、去甲替林等,是治疗神经病理性疼痛的一线药物。早期研究发现这些药物能够增强下行抑制通路的活性,主要是通过抑制下行纤维释放到伤害感受器和脊髓丘脑神经元之间5-羟色胺(5-hydroxyt-ryptamine, 5-HT)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)的再摄取来发挥镇痛作用。后来的研究发现其还可阻断N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体和钠离子通道。在长期治疗中,其镇痛作用还与P物质、促甲素样肽和脑内主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric, GABA)在靶器官中的活性和有效浓度有关[5]。由于这类药物还会不同程度阻断突触后组胺、肾上腺素能、毒蕈碱和乙酰胆碱受体,故会导致各种不良反应,包括口干、意识混乱、认知障碍、直立性低血压、视力模糊、尿潴留、嗜睡和镇静[6]。临床上可以使用辅助药物来解决这些不良反应(如用于干燥黏膜的匹罗卡品,用于尿潴留的坦索洛新)。

1.1.2 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepi-nephrine reuptake inhibitors, SNRIs)作为新一代非三环类抗抑郁药,代表药物主要包括度洛西汀和文拉法辛。它们通过抑制突触血清素和去甲肾上腺素的再摄取,从而增强对疼痛的抑制作用。去甲肾上腺素通过脊髓背角的α2-肾上腺素能受体来发挥镇痛作用,其具体机制主要包括以下两方面[7]: (1) α2-肾上腺素能受体与抑制性G蛋白(Gi/o)相偶联,通过抑制脊髓背角的突触前电压门控Ca2+通道,来抑制初级传入纤维的兴奋性神经递质的释放。(2) 突触后脊髓背角细胞上G蛋白偶联的内向整流K+通道打开,细胞膜超极化,兴奋性降低[8]。不容忽视的是,SNRIs的不良反应包括恶心、口干、头痛、性欲下降、头晕、嗜睡或失眠、食欲下降、高血压。尽管普遍报道SNRIs比TCAs更安全,但由于各种不良反应,临床上仍能观察到15%20%的停药率[5]。

1.1.3 加巴喷丁类药物 该类药物包括加巴喷丁和普瑞巴林,这两种药物最初是作为抗癫痫药物开发的,但现在都用于神经病理性疼痛的一线治疗[9]。目前,加巴喷丁类药物镇痛作用可能涉及的机制已被广泛研究,主要包括以下几方面: (1) 加巴喷丁类药物的化学结构与γ-氨基丁酸相似,但其并不作用于GABA受体,而是与电压门控Ca2+通道的α2δ-1亚基结合[10]减少突触前Ca2+内流从而减少兴奋性神经递质的释放[11]。(2) 加巴喷丁类药物可能通过抑制神经胶质细胞[12]和促炎细胞因子的表达来治疗疼痛[13]。临床应用该类药物治疗时所引起的副作用包括头晕、嗜睡、外周水肿、体重增加、虚弱、头痛和口干等[14],同样值得引起注意。

1.2 二线治疗药物

1.2.1 5%利多卡因贴片和8%辣椒素贴片 5%利多卡因贴片非选择性地阻断受损纤维的感觉传入,从而减少异位放电和信号传导来发挥作用。临床研究发现,5%利多卡因贴剂治疗疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)有效且耐受性良好,一些患者主诉在应用的部位出现红斑、瘙痒、烧灼和水肿等局部症状,这些局部症状是自限性的,移除贴片后副作用症状便会消失[15]。

辣椒素是一种高度选择性的瞬时电位辣椒素1型受体(transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)激动剂,该受体分布于皮肤的神经中,是引起神经病理性疼痛患者痛敏反应的主要原因[16]。大剂量或长时间暴露于辣椒素中会导致TRPV1的功能丧失,目前尚不完全清楚导致TRPV1脱敏的机制,但已有研究表明可能与神经肽的消耗及细胞内钙水平的增加有关。获欧盟批准的8%辣椒素贴剂(Qutenza)[17],每片含有179 mg辣椒素,适用于成人治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛。

1.2.2 非阿片类中枢性镇痛药曲马多 曲马多具有两种对映体,这两种对映体都通过不同的机制发挥镇痛作用。其(+)对映体对μ受体有较强的亲和力,并调控单胺下行性抑制通路,影响痛觉传递而产生镇痛作用,而(-)对映体对去甲肾上腺素的再摄取有更强的抑制作用[18]。曲马多是治疗神经性疼痛的有效药物,在一项评价曲马多治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛的有效性和安全性随机,双盲,安慰剂对照试验中,治疗4周后,与安慰剂组相比,随机服用曲马多组的疼痛强度评分较低,且患者在多维疼痛量表上的疼痛严重程度评分也有所下降[19]。由于抑制单胺的再摄取,其具有与阿片类药物不同的不良反应,这些不良反应包括心动过速、高血压、癫痫、血清素综合征和躁狂症,因此在治疗神经病理性疼痛过程中及时识别和管理不良反应是至关重要的[20]。

1.3 三线治疗药物

1.3.1 阿片类药物 阿片类药物作用于阿片受体,四种阿片受体(μ、δ、κ和痛觉肽阿片受体)以不同密度分布于全身,主要存在于中枢神经系统、大脑和脊柱中,同时也存在于血管、心脏、肺、肠道甚至外周血单核细胞中。阿片受体为G蛋白偶联受体,一旦激动性阿片类药物与阿片类受体结合,它们会通过偶联的G蛋白产生细胞内效应,包括腺苷酸环化酶的抑制、钙通道开放的减少、钾电流的增加和蛋白激酶C的激活来降低细胞兴奋性和神经传递,从而发挥作用[21]。阿片类药物按照镇痛强度可分为强阿片类药物和弱阿片类药物,目前国内常用的是强阿片类药物(如吗啡、羟考酮),一般推荐使用缓释剂型,因其服用后在体内缓慢匀速释放,从而避免血药浓度波动。但因阿片类药物副作用多、易引起药物耐受、成瘾以及滥用,选用控缓释剂型应从小剂量开始。其中常见副作用主要包括恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制和便秘等。

1.3.2 A型肉毒杆菌毒素 近年来A型肉毒杆菌毒素(botulinum toxin A, BoNT/A)在神经病理性疼痛方面的研究越来越广泛。肉毒杆菌毒素由肉毒梭菌在厌氧条件下产生,有A、B、C、D、E、F、G共7种血清型,BoNT/A是目前人类已知的毒性最大的物质[22],但是其药用价值也逐渐被人们熟知,目前临床已有广泛应用[23-25]。其对神经病理性疼痛的治疗机制主要如下: (1) BoNT/A能阻断外周感觉神经末梢释放痛觉神经递质[26]。(2) BoNT/A降低受损神经的感觉神经节中痛觉相关的离子通道表达(如TRPV1[27]、嘌呤能受体P2X3蛋白等)。(3) BoNT/A可能抑制中枢神经递质的释放和小胶质细胞的激活[28]并且调节脊髓阿片能和GABA能系统[29-30]来减少中枢痛觉敏化。肉毒杆菌毒素作为一种治疗药物相对安全,但并非完全没有副作用,肉毒杆菌毒素可从注射区域扩散,产生肉毒杆菌中毒的症状,如肌肉无力、声音嘶哑或发音困难、说话不清楚、膀胱失控、呼吸困难、吞咽困难、复视、视力模糊和眼睑下垂等。但BoNT/A使用的最大优势是单次应用后持续有效,即使反复给药,不良反应的风险也较低。

综上,在神经病理性疼痛的药物治疗中应注意: (1) 目前没有理想的治疗药物,而且仍有一部分患者对目前的治疗药物都不敏感;(2) 现阶段的治疗更多的是对症治疗,而不是对因治疗;(3) 目前被批准临床使用的药物相当有限,且很多药物都是适应证外应用。

2 微创介入治疗

尽管疼痛的复杂神经生物学特性已经得到了很好的认识,但治疗疼痛的药理学手段仍然不够。几乎所有的药物都有潜在的副作用[18],一些有希望的药物在临床试验的后期都失败了[10,19]。因此,开发新的镇痛策略,缓解神经病理性疼痛并减少不良反应是非常重要的。近年来微创介入治疗在这方面的应用越来越多,现综述如下。

2.1 神经阻滞

大量疼痛学的基础与临床研究已证实,神经阻滞疗法用于慢性神经病理性疼痛,不仅仅是临时止痛,其作用机制的内涵远远超出主观推测。于恺等[31]研究发现舒芬太尼对神经病理性疼痛大鼠的坐骨神经阻滞作用与Nrf-2/HO-1信号通路相关,CCI大鼠坐骨神经细胞核内的Nrf-2及HO-1蛋白表达呈现代偿性增高状态,而舒芬太尼治疗后可进一步促进坐骨神经细胞核内Nrf-2、HO-1蛋白的表达,从而激活Nrf2/HO-1信号通路,发挥抗氧化应激作用,进而缓解神经病理性疼痛。临床上更多的作用机制集中在寻找感觉神经损伤位置,降低炎症或异常冲动的发放,从而达到从源头上治疗神经病理性疼痛。如对于不能使用药物治疗的三叉神经痛急性发作期患者,外周三叉神经阻滞是一种有效的治疗选择。Takechi等[32]在超声引导下将高浓度丁卡因(20 mg)溶解在布比卡因(0.5%,0.5 mL)中对三叉神经痛患者的眶下神经进行阻滞,结果发现6例患者均立即止痛或者疼痛缓解,且所有患者均没有抱怨感觉异常、过敏、感觉不良或复视等副作用。

2.2 神经电刺激

临床上使用的神经电刺激方法主要包括脊髓电刺激、外周神经刺激、经皮电刺激、深部脑刺激。

脊髓电刺激(spinal cord stimulation, SCS)在半个世纪前首次被报道作为治疗疼痛的方法。从那时起,这种通过将导线置于脊髓背侧硬膜外间隙进行电刺激成为一种治疗神经性疼痛的有效手段[33]。大部分学者认为SCS发挥作用的主要理论是闸门学说,受到刺激的低阈值非伤害性感受纤维通过激活脊髓中的抑制性神经元,关闭了伤害性感受信号输入的大门,从而抑制疼痛[34]。最近发表的研究表明,SCS调节外周和中枢感觉系统的痛觉主要有以下几种机制[35]: (1) 在脊髓背角释放镇痛性神经递质,如GABA和内源性脑啡肽等,抑制痛觉的上行传递;(2) 通过释放去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺作用于其相应的脊髓受体来促进下行抑制;(3) 激活与疼痛感知和情绪相关的各种脑区。这些机制的深入研究已经导致SCS在复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)和背部手术失败综合征(failed back surgery syndrome, FBSS)等周围神经性疼痛的临床应用获得批准。

外周神经刺激(peripheral nerve stimulation, PNS)是对中枢神经轴外命名的神经直接进行电刺激,以减轻靶向外周神经分布中的疼痛。该治疗方法在治疗各种神经病理性、肌肉骨骼和内脏难治性疼痛方面显示出疗效,虽然不是一线治疗,但这些疗法仍是治疗慢性疼痛的一个重要组成部分[36]。电刺激治疗外周神经损伤的机制包括抑制突触剥离,降低背根神经节的过度兴奋性,减轻神经痛,改善神经功能障碍,加速神经再生[37]。PNS的不良事件一般较小,与脊髓电刺激相比,PNS的主要优势是没有任何中央脊髓损伤的风险[38]。

经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)作为一种非侵入性的治疗方法,已被用于治疗各种神经病理性疼痛[39]。经证实,TENS的镇痛作用是通过影响外周和中枢神经系统的不同神经生物学机制实现的。通过在皮肤表面施加电脉冲激活神经纤维,进而诱导外周和中枢神经系统中不同类型的内源性神经递质释放(如血清素、阿片类物质和去甲肾上腺素)和受体的结合(如血清素受体、阿片类受体和肾上腺素能受体)、以及电传递的改变和血管的扩张,最终来缓解神经性疼痛[40-41]。由于不同刺激参数(频率、强度和电极放置)的TENS可以激活不同的神经纤维群体,因此该技术可以分为常规TENS(低强度高频率)、针刺样TENS(高强度低频率)和高强度高频率TENS三种类型。不同类型的TENS具有不同的镇痛机制。常规TENS(10200 pps)主要与节段机制有关,它能够选择性地刺激大直径、低阈值的非伤害性Aβ传入神经纤维,从而抑制二级伤害性传递神经元的活性。针刺样TENS(15次放电/100 pps)与节段外机制有很大关系,可以刺激小直径有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C纤维,进而激活节段外下行疼痛抑制通路,产生镇痛作用[42]。高强度高频率(50200 pps)TENS与外周机制有关,通过激活Aδ纤维,来阻断外周痛觉信息的传递[43]。

深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)在20世纪七八十年代被广泛用于治疗慢性难治性疼痛[44]。其作用的主要靶点包括丘脑和中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray matter in the midbrain, PAG)及室周灰质(periventricular gray matter, PVG)。对丘脑的刺激(频率3040 Hz,振幅25 V)会覆盖疼痛区域的感觉异常。丘脑DBS可能是通过调节慢性疼痛患者丘脑中的放电模式(如爆发性放电)来发挥作用。而PAG及PVG刺激(频率15 V,振幅1025 Hz)的镇痛作用可被纳洛酮逆转,猜测这可能与内源性阿片系统的激活有关[45]。DBS的手术并发症包括: 颅内出血、微电极功能障碍、感染等。出于手术并发症的考虑,目前使用DBS治疗神经病理性疼痛的患者数量逐渐下降。然而,对于临床上难治性神经病理性疼痛的患者,DBS仍可作为一种治疗选择。

3 心理评估和治疗

神经病理性疼痛属于慢性疼痛,据估计全球约30%慢性疼痛患者存在不同程度的抑郁和焦虑,因此神经病理性疼痛治疗中的心理评估和治疗也非常重要。有必要将心理治疗与所有其他治疗结合起来,以获得最佳治疗效果。

4 展 望

神经病理性疼痛的发生和维持涉及多种信号通路和多个关键分子。目前,临床上治疗神经病理性疼痛的药物疗效参差不齐。因此,详细了解新的分子机制将有助于开发新的治疗策略。现主要对近两年比较热门的信号通路和关键分子作一介绍,希望未来能为神经病理性疼痛的治疗提供新的思路。

4.1 信号通路

(1) Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和成人组织稳态中发挥着关键作用。该信号通路的异常将导致各种严重的疾病,包括癌症和非癌症疾病(如脱发、色素紊乱、伤口愈合、骨病、神经退行性疾病和慢性阻塞性肺疾病)[46]。研究证实非编码microRNA(miR-216a-5p)靶向调节赖氨酸去甲基化酶3A(KDM3A)蛋白使Wnt/β-catenin信号通路失活,从而来缓解大鼠的神经性疼痛,这可能为神经病理性疼痛的治疗开辟了一条有用的新途径[47]。(2) c-JNK家族成员以细胞特异性的方式调节神经元信号。这些细胞信号的异常激活可引起谷氨酸兴奋性增强、蛋白质稳态紊乱、轴突运输缺陷和突触功能障碍[48]。研究证实丝氨酸/苏氨酸激酶3(RIP3)感知细胞应激,促进炎症反应并激活c-JNK信号通路。RIP3抑制剂(GSK’872)和JNK抑制剂(SP600125)不仅减轻了CCI大鼠的辐射热反应和机械疼痛,还降低了腰椎脊髓中的炎症因子水平[49]。

4.2 关键分子

(1) 组蛋白赖氨酸甲基化转移酶(G9a)被认为是调控神经病理性疼痛的关键分子。研究发现背根神经节中特异性lncRNA,通过负性调控Ehmt2基因启动子及其翻译蛋白G9a的表达,来参与神经病理性疼痛的诱发和维持。该研究未来将在外周初级感觉神经元水平对神经病理性疼痛的治疗提供新方案[50]。(2) Behnisch教授团队首次揭示了转录抑制因子PRDM1在神经病理性疼痛中的调控作用及其分子作用机制。研究发现在小鼠神经病理性疼痛模型中转录抑制因子PRDM1通过减少钾离子通道Kv4.3的表达,引起痛觉过敏。这表明增强Kv4.3的表达可以降低伤害敏感性,这一调控途径也为新药物的研发提供了新思路[51]。

神经性病理性痛的治疗与管理具有挑战性,通常需要多方面的联合治疗。当前临床上对神经病理性疼痛的治疗方式主要包括药物治疗和微创介入治疗,并辅以心理疗法。相信随着基础与临床研究的进一步深入,必将为神经病理性疼痛的治疗提供新方法新途径。