妊娠合并急性髓系白血病1例

陈嘉华,王丽君,刘瑜,马雪枫

(暨南大学附属第一医院 妇产科,广东 广州 510630)

妊娠期白血病很罕见,发病率为1/10万～1/7.5万,急性白血病占绝大多数,其中,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)约占2/3,急性淋巴细胞白血病约占1/3[1]。妊娠合并AML是产科的危急重症,如诊疗不及时,可能导致不良的结局,及时诊断和有效治疗对改善母婴预后十分重要。暨南大学附属第一医院曾收治1例妊娠合并AML的患者,本文将讨论患者的病史特点、治疗及结果,并对相关文献资料进行复习,以促进医生对该疾病的早期诊断,改善该疾病患者的妊娠结局。

1 病例特点

患者,26岁,已婚未育女性。因“停经30周,上腹痛2 d”于2022年3月10日入暨南大学附属第一医院产科。患者既往体健,平素月经规律,末次月经2021年8月11日,预产期2022年5月19日。患者2022年3月8日晚23时左右出现上腹痛,伴有恶心,无呕吐,无异常阴道流血等不适;曾就诊于外院,后因病情严重于3月10日转入暨南大学附属第一医院,入院时,患者的生命体征如下:体温36.3 ℃,心率99次·min-1,呼吸20次·min-1,血压104/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。查体:神志清,精神可,查体配合。全身皮肤黏膜未见出血点、紫癜、瘀点及瘀斑,无皮疹。浅表淋巴结未触及肿大。余查体未见明显异常。自患者起病以来血液三系结果如图1所示,肝功能除胆汁酸升高外其余都处于正常范围内,弥散性血管内凝血全套、淀粉酶、风湿免疫等相关指标未见明显异常,肝胆胰脾及双肾彩超未见明显异常,产科超声提示胎儿各项指标处于正常范围内,住院期间给予抗感染等对症治疗后于3月13日再次发现血液三系明显减少,请血液内科会诊后考虑妊娠合并急性白血病可能,于3月14日行骨髓穿刺MICM和骨髓活检,提示骨髓增生极度活跃,粒系增生活跃,比率增高,其中原始粒细胞占71.5%。POX染色:原始细胞呈阳性(+),团块状血片特征,外周血原始粒细胞占30%。符合急性髓系白血病-急性粒细胞白血病部分分化型(AML-M2)骨髓象特征。血液肿瘤免疫分型提示:急性髓系细胞白血病。融合基因阴性,髓系基因突变:EZH2、BCORL1、CEBPA单突变基因突变阳性。患者确诊为急性髓系白血病。因患者病情特殊,考虑妊娠晚期合并AML,治疗方案选择困难,与血液科、麻醉科、新生儿科会诊后统一意见为建议患者先终止妊娠,随后再进行白血病治疗。遂行终止妊娠前围生期监测,给予监测胎心胎动、地塞米松促胎肺成熟、硫酸镁胎儿脑神经保护,于3月15日在全麻下行子宫下段剖宫产术,术中顺利娩出一活女婴,1、5、10 min Apgar评分9、10、10分,出生体重1 650 g,交台下处理后转新生儿科。术后患者转入血液内科治疗,治疗方案及过程如表1,且患者病情已稳定。另外,患儿出生时因患新生儿呼吸窘迫综合征转入新生儿病房进行气管插管及持续正压通气、滴入肺表面活性物质后病情稳定,目前已出院。

图1 血液三系结果

表1 患者术后治疗方案

2 讨论

对于妊娠与AML关系目前仍存在争议,但可确定妊娠不影响AML的病程、类型和完全缓解率[2-4],另外有结果表明怀孕对AML具有很强的短期保护作用[5]。但是,AML对造血系统造成的损害及对外周血组织的浸润则会对妊娠造成不良的结局,所以国内外研究认为AML对孕妇和胎儿都具有一定的影响,如母体会发生严重的全血细胞减少症以至于发生严重的出血和感染等相关症状,流产率、围生儿死亡率、胎儿宫内发育迟缓和早产的概率都会高于正常孕妇[6]。因此,诊断妊娠合并AML及治疗显得尤为重要。

2.1 妊娠合并急性髓系白血病的诊断在妊娠期间,女性的身体会发生一定的生理变化,这将导致AML的诊断更具挑战性。这是由于AML的非特异性症状和体征(如虚弱、面色苍白和呼吸困难等)有时可归因于妊娠。此外,妊娠也可发生血常规的异常(如红细胞的减少、白细胞的减少或增加等),与AML的实验室检查多有重叠。这些变化都使得AML孕妇的诊断出现延迟或误诊[2,5]。根据世界卫生组织骨髓肿瘤分类中定义,AML孕妇的诊断标准与非妊娠女性相同,但妊娠妇女需排除其他疾病或骨髓活检后才能诊断AML。目前研究表明,在妊娠期间行骨髓活检并对样本进行相关检查对于女性和胎儿来说是安全的[7]。本病例患者在排除阑尾炎、感染等疾病后,且在多次复查血常规提示血液三系下降后考虑为白血病可能,遂在血液科的会诊下给予骨髓穿刺确诊为妊娠合并AML。且患者行骨髓穿刺后未发生先兆早产、胎心率下降等不适。另外,国内研究认为在妊娠期间发现白细胞数目异常既白细胞计数>15×109L-1或<4×109L-1,无论是否存在贫血及血小板计数异常,均建议血液内科门诊就诊排除血液系统疾病[8]。

2.2 妊娠合并急性髓系白血病的治疗AML是一种快速分裂的血液肿瘤,具有高度的侵袭性,若不及时治疗会导致不良的孕产妇结局。但是,妊娠合并AML是妊娠期的一种特殊情况,治疗需要多学科团队合作,要权衡治疗对胎儿及疾病进展的影响,要考虑治疗的风险和益处。对于妊娠合并AML的患者,治疗应尽可能接近非妊娠患者,妊娠本身不会对患者的治疗结果产生负面影响,完全缓解率、诱导失败率和诱导死亡率均与未孕患者无显著差异[2-4]。但治疗应考虑胎龄、疾病分期和患者对继续妊娠的选择。对于AML常见的治疗方式是化学治疗,而化学治疗在前3个月对孕产妇的伤害最大,而在妊娠中晚期对孕产妇伤害较小[9-10]。因此,患者的治疗策略通常取决于诊断AML时的孕期:妊娠早期(≤12周)、妊娠中期(13～27+6周)、 妊娠晚期(≥28周)[11]。但不论处于妊娠何阶段,AML都应立即进行全面治疗,因为治疗的延迟或调整将会导致母体预后较差或出现不良母胎结局。

2.2.1妊娠早期的治疗 妊娠早期是胎儿器官形成和发育的关键时期,在此期间组织迅速分化,一些动物实验表明细胞毒剂对于此期具有高度致畸性,而且损伤通常是不可逆的,包括眼睛、生殖器以及造血系统和神经系统在内的器官[12]。另外,国内外文献大多数表明在妊娠早期使用细胞毒性化疗药物与胎儿结局相关,包括自然流产、胎儿宫内死亡和10%～20%的胎儿出现严重畸形[5,7,12-13]。根据目前已发表的数据,早期妊娠长期、反复暴露于细胞毒性化疗药物下,流产、胎儿畸形等不良妊娠结局的发生率升高,因此在妊娠早期发生AML的情况下,推荐的方法是终止妊娠并立即采用完全常规治疗[7,12-13]。

2.2.2妊娠中晚期的治疗 国内外研究表明,在妊娠中晚期进行化疗是较安全的且是必须的,是最有可能分娩出一个无畸形、健康的婴儿的时期[1]。因此,须跟患者解释在妊娠中晚期进行化疗对胎儿的畸形率增加无关,但会增加胎儿宫内发育迟缓、低出生体重、胎儿或新生儿死亡等风险[10],还应告知孕妇延迟治疗对母儿的严重危害性,强烈建议孕妇尽早开始化疗。

妊娠中晚期合并AML的化疗跟未孕患者的治疗方案是一致的,应按照血液病指南给予标准的急性髓系白血病治疗诱导方案:阿糖胞苷+蒽环类药物联合化疗[1-3, 5, 7, 12, 14-16]。但化疗剂量应根据实际体重和治疗期间的体重变化进行实时调整。这是因为考虑到妊娠后血容量的增加、肾脏药物清除率的增加、肝氧化和第三间隔(羊水的增多)可能会影响药物分布、代谢、降低药物生物利用度曲线下的面积[2]。巩固方案可能包括较低剂量的阿糖胞苷和蒽环类药物或不同的药物,例如依托泊苷。

结合相关文献资料,延迟化疗开始的时间与不良母胎结局相关,但对于妊娠晚期(>30周)确诊的患者在化疗前择期引产可能是改善母胎结局的良好选择。首先在妊娠晚期接受化疗的婴儿中未观察到重大畸形,但却会增加生长受限、造血抑制等风险。此外,化疗药物有可能会抑制母体骨髓造血,增加感染和出血的发生率。据相关报道,妊娠28周或之后优先分娩的新生儿存活率高达90%,妊娠32周或之后的新生儿存活率更高(>95%)[1]。因此,2015年英国血液病标准委员会推荐在妊娠30～32周后诊断为AML的患者在开始化疗前分娩以获得更好的母婴结局,更是为了避免出现一过性新生儿骨髓抑制这种罕见的并发症[6]。本病例患者确诊为妊娠合并AML的孕周大于30周,经过相关科室病例讨论后建议先终止妊娠再行白血病的常规化疗是符合指南推荐的。

妊娠期间的急性髓系白血病是一种罕见的致命疾病,母胎均存在极大风险,是产科的危急重症,对患者及其家属和医疗团队都构成了巨大的挑战。无论孕妇处于何阶段,都应及时给予全面的医疗干预,在适当的管理及治疗下能够避免或者减少不良妊娠结局的产生。在妊娠早期诊断为急性髓系白血病的女性,终止妊娠后给予常规治疗并在治愈后再次妊娠是优选的方法。而在妊娠中晚期的孕妇,则应与母亲及其家人一起做出临床决定,兼顾母体、胎儿等多方面因素,联合多学科,制定个体化的管理方案和最佳的治疗方案,以实现治愈产妇并尽可能保持妊娠的可能。