γ-谷氨酰转移酶与帕金森病患者病程、疾病严重程度的相关研究

杨 静，王圣龙★，杨 俊，张加生

（1.南京医科大学附属江苏盛泽医院神经内科，江苏 苏州 215200 ；2.苏州高新区疾病预防控制中心卫生监测科，江苏 苏州 215000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）作为一种常见的多因素神经系统变性疾病，主要的神经病理学表现是含有α- 突触核蛋白的路易小体和黑质中多巴胺能神经元功能的丧失，导致运动迟缓、姿势不稳定、僵硬和运动功能减退[1]。其具体临床表现为静止时震颤，步态障碍，面部、手臂、腿和躯干僵硬，平衡协调不良，甚至引起双侧声带麻痹，严重影响正常工作和生活[2]。有研究指出，PD 还会引起感觉障碍、自主神经功能障碍及精神障碍等非运动症状，降低患者的生活质量。2016 年全球疾病负担研究[3]显示，2016 年全球约有610 万人患有PD，而1990 年为250万，增长了2.44 倍；PD 共导致了320 万个伤残调整寿命年和21 万人死亡。PD 作为一种不可逆疾病，其慢性损害和并发症严重威胁着中老年人群的健康。因此，开展早期阶段的生物标志物检测对PD 的治疗、康复等具有重大意义。γ- 谷氨酰转移酶（Gammaglutamyl Transferase, γ-GT）作为一种检测操作简单、快速、费用低廉的生物标记物，越来越受到关注。既往报道显示，γ-GT 与脑梗死、心血管疾病等有关，但是其与PD 关系的相关报道较少[4-5]。因此，本研究通过测定PD 患者的血清γ-GT 水平，探讨PD 患者的γ-GT 水平与病程、疾病严重程度的关系，为PD的诊断、预防及治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019 年3 月至2020 年11 月在江苏盛泽医院神经内科住院的PD 患者105 例作为PD 组，选取门诊患者、体检人员89 例作为对照组。PD 组中有男性66 例，女性39 例；其平均年龄为（67.26±8.15）岁。对照组中有男性50 例，女性39 例；其平均年龄为（69.02±6.54）岁。两组研究对象的年龄、性别相比，无统计学差异。所有研究对象均知情同意参与本研究。

1.2 PD 组的纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合英国PD 协会的PD 诊断标准[6]，由神经内科专科医生诊断为PD 的患者；（2）年龄在50 ～80 岁之间（包含50 岁及80 岁）。

1.2.2 排除标准 （1）有严重肝、肾功能不全等系统疾病；（2）不接受临床研究或不配合治疗者。

1.3 资料收集

收集研究对象的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压史等基础资料。研究对象均空腹采集静脉血5 mL，进行胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、载脂蛋白A 和γ-GT 的测定。根据病程将PD 组患者分为3 个亚组，即＜5 年组（48 例）、5 ～9 年组（33 例）和＞9 年（24 例）。对所有PD 组患者均进行Hoehn-Yahr 分期[7-8]评估，根据Hoehn-Yahr 评估结果将其分为早期组（40 例，Ⅰ期、Ⅱ期患者）和中晚期组（65例，Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期患者）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，组间比较采用t检验、单因素方差分析、χ² 检验；采用Spearman 相关性分析法进行线性相关分析；采用Logistic 分析法进行多因素分析；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD 组与对照组相关资料的比较

PD 组与对照组的TC、HDL、LDL 和γ-GT 水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 PD 组与对照组相关资料的比较

2.2 PD 患者的Logistic 回归分析

将年龄、性别、γ-GT 作为自变量（血脂指标具有共线性），纳入Logistic 回归分析。结果显示，γ-GT（OR=0.975，P=0.020）为PD 保护因素。

2.3 不同病程分组患者相关资料的比较

不同病程分组患者的性别、γ-GT 水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余指标的差异均无统计学意义。见表2。

表2 不同病程分组患者相关资料的比较

2.4 早期组与中晚期组相关资料的比较

早期组与中晚期组的γ-GT 水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余指标的差异均无统计学意义。见表3。

表3 早期组与中晚期组相关资料的比较

2.5 PD 中晚期患者的Logistic 回归分析

调整年龄、性别、高血压史、糖尿病史等自变量，进行PD 疾病严重程度多因素Logistic 回归分析。结果显示，γ-GT（OR=0.930，P=0.032）为PD 患者的中晚期保护因素。

2.6 PD 患者γ-GT 水平与病程、疾病严重程度的相关性

Spearman 相关性分析显示，PD 患者的γ-GT水平与病程呈负相关（r=-0.428、P=0.000），与Hoehn-Yahr 分期无相关性（r=-0.164、P=0.137）。

3 讨论

PD 是一种慢性不可逆的神经退行性疾病。早期发现、早期干预、早期治疗有利于改善患者的远期预后，提高其生活质量，减少并发症的出现。然而PD起病隐匿，确诊通常较晚，诊断主观性强。因此，早期生物学标志物、风险评估指标的确立对患者总体病程的改善具有重要意义。早期生物学标志物等的探索是PD 研究的热点。有报道显示，异常蛋白质聚集、线粒体功能障碍导致氧化应激和神经炎症是PD 的可能发病机制，γ-GT 可能通过炎症和氧化应激反应影响PD 的发病风险和进展[9-10]。佟晴等[11]的研究显示，PD 组患者的血浆Glu、GABA 水平及Glu/GABA 比值均显著低于对照组(P＜0.05)；多元线性回归分析显示，血浆Glu 和GABA 水平改变可显著影响PD 患者的睡眠质量。这提示，血浆Glu 和GABA 水平下降可能与PD 伴睡眠障碍的发病有关。本研究结果与以上研究类似，PD 组与对照组的TC、HDL、LDL 和γ-GT水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；γ-GT（OR=0.975，P=0.020）为PD 保护因素。这提示，γ-GT 可作为PD 的早期诊断标志物，其可能参与了PD 的发生、进展。不同病程、性别患者的γ-GT 水平有显著性差异；相关性分析显示，γ-GT 与病程呈负相关（r=-0.428、P=0.000）。这提示，PD 病程越长，外周血γ-GT 水平越低，γ-GT 可能是PD 的保护因素。有研究指出，γ-GT 可能是氧化应激负担和神经退行性疾病发展的标志物[12]。本研究的结果显示，中晚期组的γ-GT 水平低于早期组；γ-GT（OR=0.930，P=0.032）为PD 患者的中晚期保护因素。这与廖丹等[13]的报道类似。廖丹等对216 名研究对象进行研究发现，健康对照组的GABA、UA 水平均高于PD 组患者；不同临床H-Y 分期PD 患者间的GABA、UA水平存在显著差异（P＜0.05）。这提示，兴奋性和抑制性γ- 氨基丁酸系统之间的不平衡可导致黑质致密部神经兴奋性毒性和多巴胺能神经元的死亡, 这可能是PD 发病的作用机制之一[14]。

综上所述，γ-GT 可作为PD 早期筛查、诊断的一种生物标志物，γ-GT 与PD 患者的病程、疾病严重程度有关。但由于本研究是回顾性研究、且样本量较小，故上述研究结论需要通过进一步的大样本多中心临床随机对照研究来证实。