沙利度胺辅助治疗难治性溃疡性结肠炎的效果观察

王 伟

（利川宏信和谐医院消化内科，湖北 利川 445400）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种可以发生在结肠、直肠任何部位的弥漫性炎症性疾病。目前该病的发病原因和机制尚不明确[1]。其临床表现包括持续或反复发作的腹泻、腹痛、黏液血便、里急后重等；疾病特点包括急性发作期和缓解期反复交替出现、病程较长。根据患者临床症状的严重程度，可以分为轻度、中度、重度。临床上常用柳氮磺吡啶等氨基水杨酸类药物治疗轻中度UC 患者，用柳氮磺吡啶等氨基水杨酸类药物联合强的松治疗重度UC 患者。难治性溃疡性结肠炎（refractory ulcerative colitis，RUC）是指患者在治疗溃疡性结肠炎时，采用大量激素类药物治疗2 周后，仍然没有效果或者对药物出现依赖的情况[2]。有研究指出，用柳氮磺吡啶等氨基水杨酸类药物联合强的松治疗RUC 的效果不够理想[3]。沙利度胺〔N-（2，6- 二氧代-3- 哌啶基）- 邻苯二甲酰亚胺）〕是一种具有抗血管生成、抗肿瘤与免疫调节作用的谷氨酸衍生物。有研究报道，沙利度胺可在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、肿瘤等疾病的治疗中发挥作用[4-5]。但沙利度胺辅助治疗RUC 是否具有显著的效果，尚需进一步验证。本文对2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96例RUC 患者进行研究，旨在探究沙利度胺辅助治疗RUC 的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在经过我院伦理委员会批准，获得患者及患者家属的同意后，通过抛掷硬币的方法将于2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96 例RUC 患者分为对照组（47 例）和试验组（49 例）。对照组：男性25 例，女性22 例；平均年龄（33.88±1.76）岁，平均病程（28.15±3.95）个月。试验组：男性28 例，女性21 例；平均年龄（33.54±7.35）岁，平均病程（27.38±3.56）个月。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准

（1）年龄范围：26 ～75 岁；（2）符合《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》中关于RUC的诊断标准[6]；（3）病历信息无缺失；（4）已签署知情同意书。

1.3 排除标准

（1）肿瘤、感染患者；（2）有肠道切除手术史的患者；（3）对沙利度胺过敏的患者；（4）处于孕期、哺乳期以及合并有其他疾病的患者；（5）正在接受激素治疗的患者；（6）正在接受全肠外营养（Total parenteral nutrition，TPN）支持的患者；（7）近六个月内接受过免疫抑制剂治疗的患者。

1.4 治疗方案

对照组患者给予柳氮磺吡啶肠溶片联合强的松片治疗，方法是：口服柳氮磺吡啶肠溶片（生产厂家：上海福达制药有限公司，批准文号：国药准字H31020840），2 g/次，3 次/日；口服强的松片（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H33021207），第一周给药标准为0.75 mg/（kg·d），之后逐渐减少用量。试验组在对照组的基础上加用沙利度胺片进行辅助治疗。沙利度胺片（生产厂家：常州制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32026130）的用法：口服，100 mg/ 次，qn。两组患者的治疗时间均为3 个月。

1.5 观察指标

（1）临床疗效：患者的临床症状（腹泻、便血等）消失，肠黏膜无溃疡糜烂等情况，便常规显示红细胞（red blood cells，RBC）数量正常，为痊愈；患者的临床症状（腹泻、便血等）消失，肠黏膜溃疡糜烂等病变的范围显著减小，便常规显示RBC 数量为每低倍镜小于5 个，为显效；患者的临床症状（腹泻、便血等）有所缓解，肠黏膜溃疡糜烂等病变的范围有所减小，便常规显示RBC 数量为每低倍镜小于10 个，为有效；患者的临床症状（腹泻、便血等）未改善，肠黏膜溃疡糜烂等病变的范围以及RBC 数量均未达到上述标准，为无效[7]。临床缓解率（%）=（痊愈例数+ 显效例数+ 有效例数）/ 总例数×100%。（2）VEGF、TNF-ɑ 指标检测：在患者接受治疗前和治疗3 个月后，采用免疫组织化学法检测其血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和肿瘤坏死因子-ɑ（tumor necrosis factor，TNF-ɑ）的水平。（3）难治性UC 的改良梅奥（modified Mayo score for ulcerative colitis，Mayo）评分：治疗前、治疗1 个月后及治疗3 个月后，对患者的排便情况、便血情况、内镜检查及医生评价四个方面进行评分。排便情况即观察患者的排便次数：每天的排便次数无异常计0 分，每天的排便次数高于正常排便次数1 ～2 次计1 分，每天的排便次数高于正常排便次数3 ～4 次计2 分，每天的排便次数高于正常排便次数5 次及5 次以上计3 分；便血情况评分：无肉眼便血计0 分，偶尔观察到大便混血计1 分，经常观察到大便混血计2 分，大便一直都有混血计3 分；内镜观察评分：结肠黏膜正常计0 分，有轻度病变（可见红斑，黏膜血管纹理变少等）计1 分，中度病变（可见大量红斑，出现糜烂等）计2 分，严重病变（可见自发性出血，有溃疡等）计3 分；医生评价包括4 个分级：正常计0 分，病情轻微计1 分，病情中度计2 分，病情严重计3 分。总分为12 分，评分越高说明患病情况越严重[8]。

1.6 统计学方法

运用SPSS 21.0 统计学软件对研究数据进行分析处理。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床缓解率的对比

治疗后，试验组的临床缓解率显著高于对照组（P＜0.05）。详见表1。

2.2 两组患者VEGF、TNF-ɑ 水平的对比

治疗前，两组患者的VEGF、TNF-ɑ 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组患者的VEGF、TNF-ɑ 水平分别为（64.52±6.85）μg/L、（66.80±8.34）μg/L，试验组患者的VEGF、TNF-ɑ水平分别为（53.50±8.66）μg/L、（55.71±6.45）μg/L；试验组患者的VEGF、TNF-ɑ 水平均明显低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者VEGF、TNF-ɑ 水平的对比（μg/L，± s）

表2 两组患者VEGF、TNF-ɑ 水平的对比（μg/L，± s）

组别 例数 VEGF TNF-ɑ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 47 106.45±7.70 64.52±6.85 104.72±6.95 66.80±8.34试验组 49 108.55±8.46 53.50±8.66 103.85±6.51 55.71±6.45 t 值 1.273 6.930 0.632 7.267 P 值 0.206 ＜0.001 0.529 ＜0.001

2.3 两组患者Mago 评分的对比

治疗前，两组患者的Mago 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 个月后、治疗3 个月后，对照组患者的Mago 评分分别为（2.05±0.15）分、（1.45±0.16）分，试验组患者的Mago 评分分别为（1.82±0.18）分、（0.63±0.12）分。治疗1 个月后、治疗3 个月后，试验组患者的Mago 评分均明显低于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者Mago 评分的对比（分，± s）

表3 两组患者Mago 评分的对比（分，± s）

组别 例数 治疗前 治疗1 个月后 治疗3 个月后对照组 47 2.33±0.21 2.05±0.15 1.45±0.16试验组 49 2.35±0.25 1.82±0.18 0.63±0.12 t 值 0.425 6.812 28.317 P 值 0.672 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因和发病机制尚不明确的、发生于肠道的非特异性炎症，包含了UC 和克罗恩病（crohn disease，CD）。UC 的临床表现主要为腹痛、腹泻及黏液性血便等，病变范围累及结肠黏膜及黏膜的下层，内镜检查可见病变处黏膜血管纹理粗糙、紊乱、充血及脓性分泌物，并可见弥漫性溃疡或糜烂等。若不积极治疗，患者的病情会持续加重，有癌变的风险[9]。沙利度胺最早是在20 世纪50 年代以镇静催眠药的形式出现在大众视野的。自沙利度胺问世以来，许多专家学者都在致力于探索其药理特点，以期用其治疗更多的疾病。经过不懈努力，有专家发现其具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤作用，并且在治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、IBD 等疾病中具有较高的临床应用价值[10-12]。本文对2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96 例RUC 患者进行研究，旨在探究沙利度胺辅助治疗RUC 的效果。结果显示，治疗后，试验组的临床缓解率显著高于对照组（P＜0.05）。这表明，沙利度胺辅助治疗RUC 可显著改善患者的临床症状（腹泻、腹痛）及肠道黏膜受损情况。治疗前，两组患者的Mago 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 个月后、治疗3 个月后，试验组患者的Mago评分均明显低于对照组（P＜0.05）。这表明，沙利度胺辅助治疗RUC 的效果较好，可显著改善患者的排便、便血情况及内镜检查结果。分析其原因如下：（1）沙利度胺具有抗炎作用，可以减轻患者的疼痛症状。沙利度胺可通过抑制NF-κB 在患者结肠黏膜中的表达来减少TNF-ɑ 与IL-8 等促炎因子的产生，同时促进抗炎因子IL-10 的生成。（2）沙利度胺可通过调节CD4+/CD8+比例来有选择地抑制或促进CD4+与CD8+的增殖，从而起到调节机体免疫力的作用。（3）沙利度胺可抑制VEGF 的分泌，从而起到抑制血管内皮细胞增殖、生长及转移等作用。血管生长可促进癌细胞的生长和转移，VEGF 是最有效的促血管生长因子。TNF-ɑ 是一种促炎因子，也是一种肿瘤坏死因子，可以促进炎症的发展，加重患者的病情。本研究中，治疗前，两组患者的VEGF、TNF-ɑ 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的VEGF、TNF-ɑ 水平均明显低于对照组（P＜0.05）。这表明，沙利度胺辅助治疗RUC 可显著降低患者的VEGF、TNF-ɑ 水平，改善其结肠黏膜炎症状态，降低癌变的风险。分析其原因如下：（1）沙利度胺可通过降低IκB 激酶的活性来抑制NF-κB的活化，从而起到抑制TNF-ɑ 与IL-8 等促炎因子产生的作用；除此之外，其还可抑制碱性成纤维细胞因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）与VEGF的分泌，导致机体细胞黏附与迁移功能的降低，抑制血管生成，起到抗肿瘤增殖的作用。（2）沙利度胺可促使TNF-ɑ mRNA 发生降解，导致TNF-ɑ 的分泌量减少，从而减轻炎症反应。

综上所述，沙利度胺辅助柳氮磺吡啶与强的松片治疗RUC 可以提高患者的临床缓解率，改善患者的腹痛、腹泻、便血等临床症状，修复患者受损的结肠黏膜，具有较高的临床应用价值。本研究存在一些不足之处，包括研究样本量选取较少等，在进行统计学分析时，可能引起试验结果的偏倚。