CD147/MMP-9通路与2型糖尿病合并高血压患者发生颈动脉粥样硬化的关系

罗德钦,刘婷婷,熊 青,聂荣杰

(中南大学湘雅医学院附属海口医院内分泌代谢科,海口 570100)

随着人口老龄化加剧、生活方式及膳食结构的改变,2型糖尿病(T2DM)、高血压的患病率逐年增长,故T2DM合并高血压患者随之增长[1-3]。高血压为T2DM的常见伴发疾病。据调查[4-5]显示,T2DM患者的高血压患病风险是非T2DM患者的3倍,大约50%T2DM患者合并高血压。T2DM与高血压均为颈动脉粥样硬化(CAS)的重要危险因素[6],故二者并存时更易发生CAS。

CD147/基质金属蛋白酶-9(MMP-9)通路是调节血管生成的信号通路。CD147是MMP-9的上游活化分子,可上调MMP-9的表达,进而参与血管重构过程,而血管重构与CAS的发生发展密切相关[7]。然而,CD147/MMP-9通路与T2DM合并高血压患者发生CAS之间的关系鲜见报道。基于此,本研究观察T2DM合并高血压患者中CD147/MMP-9通路分子的水平,分析其与CAS的相关性,旨在为防治CAS提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年8月至2022年8月中南大学湘雅医学院附属海口医院收治的T2DM合并高血压患者100例,纳入标准:1)符合T2DM、高血压相关诊断标准[8-9];2)患者及其家属与本研究签订知情同意书;3)临床资料详细完整。排除标准:1)合并恶性肿瘤;2)伴有心脑血管疾病;3)合并肝肾功能不全;4)伴有免疫或血液系统疾病;5)合并其他慢性疾病。本研究经医院伦理委员会审核批准。

根据颈动脉内中膜厚度(IMT)将其分为2组,即观察组(IMT≥1.0 mm)28例和对照组(IMT<1.0 mm)72例。IMT≥1.0 mm表示存在CAS[10]。由经过培训的调查员采用临床资料调查表收集2组患者的年龄、性别、糖化血红蛋白、体重指数、吸烟、空腹血糖、饮酒、舒张压、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、收缩压、低密度脂蛋白等。与对照组比较,观察组空腹血糖、舒张压、糖化血红蛋白及收缩压更高,其差异有统计学意义(均P<0.05)。其他基线资料比较差异无统计学意义,具有可比性。见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2 检测方法

入院当天,2组均抽取5 mL空腹肘静脉血,离心(3500 r·min-1、10 min)分离血清,储存于-80 ℃环境下待检;使用酶联免疫吸附试剂盒(上海酶研生物科技有限公司)严格参照说明书测定血清CD147、MMP-9的水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2组血清CD147、MMP-9水平比较

与对照组比较,观察组血清CD147、MMP-9水平更高(均P<0.05)。见表2。

表2 2组血清CD147、MMP-9水平比较

2.2 T2DM合并高血压患者CAS的多因素Logistic回归分析

以T2DM合并高血压患者CAS发生为结局因变量(否=0,是=1),以CD147和MMP-9作为自变量(均按实际值赋值),结果显示,调整其他混杂因素后,CD147、MMP-9为T2DM合并高血压患者CAS发生的危险因素(均P<0.05)。见表3。

表3 T2DM合并高血压患者CAS的多因素Logistic回归分析

2.3 血清CD147、MMP-9对T2DM合并高血压患者CAS的诊断价值

血清CD147、MMP-9对T2DM合并高血压患者CAS诊断的AUC、95%CI、临界值、敏感度及特异度见表4。血清CD147、MMP-9联合诊断T2DM合并高血压患者CAS的AUC值为0.907,明显高于单一指标检测;二者联合诊断敏感度为78.57%,特异度为91.67%。见表4。

表4 血清CD147、MMP-9对T2DM合并高血压患者CAS的诊断价值

2.4 血清CD147、MMP-9与CAS程度的相关性

观察组颈动脉IMT为(1.37±0.15)cm,斑块Crouse积分为(4.82±1.26)分;Pearson相关分析显示,T2DM合并高血压患者血清CD147、MMP-9与颈动脉IMT、Crouse积分呈正相关关系(P<0.05)。见图1。

图1 血清CD147、MMP-9与CAS程度的相关性

图1(续)

3 讨论

T2DM合并高血压患者可增加心脏及大血管负担,在心脑血管疾病发病及死亡中占据重要地位[11-12]。因此,对于T2DM合并高血压患者而言,寻找影响其CAS进程的相关指标,指导临床早期干预及风险评估尤为重要。

CAS的发生发展是一个多因素参与的复杂过程,其中基质金属蛋白酶(MMPs)对细胞外基质及基底膜的降解起主要作用[13],而MMP-9为MMPs中最重要的酶类。CD147是细胞外基质金属蛋白酶的诱导因子,可诱导MMP-9表达及活化,调控细胞外基质降解[14]。有研究[15]证实,CD147/MMP-9通路参与脑血管疾病的发生发展。本研究发现,观察组血清CD147、MMP-9水平均高于对照组,提示血清CD147、MMP-9水平升高参与T2DM合并高血压患者CAS的发生。CD147广泛存在于单核细胞、内皮细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等多种细胞表面,参与多种疾病的发生发展[16]。CAS形成是一个慢性炎症过程,而CD147可与其受体亲环蛋白A结合,发挥趋化作用,加速炎症反应发展,同时还可诱导单核细胞聚集于斑块处,促进CAS发展[17-18]。MMP-9参与细胞外基质降解,同时还与血管内皮及平滑肌细胞增殖、迁移密切相关,在CAS的发生发展中扮演重要角色[19-20]。有研究[21]指出,冠状动脉平滑肌细胞受到刺激后,CD147水平明显上调,MMP-9合成随之增加,并促进细胞外基质降解,诱导AS形成,诱发心脑血管事件。本研究还发现,CD147、MMP-9为T2DM合并高血压患者CAS发生的危险因素,提示CD147/MMP-9通路激活参与T2DM合并高血压患者CAS发生,原因可能是CD147转录后修饰主要由N端糖基化决定,糖基化较低时,CD147分子质量仅为32 000,糖基化较高时其分子质量最高可达65 000,而T2DM合并高血压患者糖基化终端产物较多,故血清内CD147水平较高;CD147作为MMP-9的上游诱导因子,可通过结合其受体亲环蛋白A,促进MMP-9表达,共同参与CAS发生。此外,本研究发现血清CD147、MMP-9联合诊断T2DM合并高血压患者CAS的AUC值为0.907,明显高于单一指标检测,二者联合诊断敏感度为78.57%,特异度为91.67%,具有良好的预测效能,提示血清CD147、MMP-9可作为T2DM合并高血压患者CAS诊断的生化指标,用于指导CAS的防治工作。而且,相关性分析显示,T2DM合并高血压患者血清CD147、MMP-9与IMT、Crouse积分呈正相关(P<0.05),提示CD147/MMP-9通路除诱发CAS发生外,还参与其病情发展。

综上,CD147/MMP-9通路与T2DM合并高血压患者CAS发生的关系密切,可能是防治T2DM合并高血压患者CAS发生的靶点,但本研究样本量有限,后期应扩大样本量以进一步研究证实。