献血者铁缺乏研究进展*

李波 曾祥龙

1中国人民解放军联勤保障部队第九二五医院输血医学科，贵州贵阳 550009；2中国人民解放军西藏军区总医院，西藏拉萨 850007

缺铁性贫血（iron deficiency anaemia，IDA）在全世界造成了巨大的疾病防控负担。2016年全球就有超过12亿的IDA患者[1]。控制贫血是全球健康的重要任务，WHO曾在2014年提出要在2025年达成女性贫血发病率降低50%的营养健康目标[2]。当铁摄入量不足，生理或病理性铁丢失增加时，体内的铁储备会逐渐消耗殆尽。国外研究显示，铁缺乏（iron deficiency，ID）在全血献血人群较常见，约有25%～35%的全血献血者存在ID，尤其是在年轻女性、频繁献血和献血间隔短等献血人群中发病率更高[3-4]。为应对献血相关性铁缺乏（donation induced iron deficiency，DIID）的高发病率，许多国家都做过一些尝试，比如设置更高的献血前血红蛋白（hematoglobin，Hb）标准、减少献血频率或是延长献血时间间隔、建议献血者多摄入富含铁的食物等，然而均收效甚微[5-6]。

献血者招募和维持是保障临床供血的基础。而预防献血不良反应是实施献血者健康管理和维持稳定献血人群的重要手段[7]。近几十年来一直在呼吁解决献血者的ID问题[8-9]，这期间，有关DIID的研究也在持续探索：大样本人群研究证实了ID的高发病率和高危人群；另一方面，大量研究发现了ID引起的潜在健康危害；最重要的是，临床试验优化了补铁疗法的量效收益，提高补铁的有效性[5]。虽然这些研究填补了许多空白，但在应对ID的具体操作层面上还有困难，致使献血者ID高发的问题还一直存在。

近年来，欧美一些国家提出对献血者进行献血后ID的相关知识宣教，并采取铁蛋白测定、补铁疗法及延长献血间隔等应对措施。我国尚缺乏相关系统研究，现对献血者铁缺乏研究进展做一综述。

1 献血相关铁丢失

男性机体总铁含量（total body iron，TBI）约50 mg/kg，女性TBI约40 mg/kg[5]。大部分TBI以功能铁的形式储存在组织中，其中70%～80%以Hb的形式储存于红细胞中，还有近10%的TBI以含铁酶类的形式参与细胞的生理功能，或转铁蛋白（transferrin，TF）结合。只有不到20%的TBI以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在于骨髓、肝脾等巨噬细胞内，参与红细胞生成和代谢，即储存铁。正常男性平均储存铁含量881 mg，50岁以上女性为591 mg，18～50岁的女性只有411 mg[10]。每1 mL全血大约含有0.4～0.5 mg铁[11]，以美国一次全血献血（约500 mL）为例，大约会丢失掉250 mg铁，仅靠日常饮食补充至少需要24周才能恢复[5]。鉴于机体储存铁和铁吸收能力有限，导致频繁献血者中ID高发[10]。因此，全血捐献会增加患ID的风险，而献血频率是最主要的危险因素。英国一项纳入45 000名全血献血者的研究（INTERVAL），观察不同献血时间间隔（男性献血间隔12/10/8周，女性献血间隔16/14/12周）的安全性，其数据显示，献血时间间隔缩短会导致Hb和铁蛋白水平显著降低，ID发生率增高[12]。我国尚缺乏全国性的大数据分析，北京地区全血献血者铁蛋白低值异常率为8.54%[13]。

ID分为三个进展阶段，开始是铁减少期（iron depletion），该阶段体内储存铁减少，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）浓度下降，无临床症状；随后进展为红细胞生成缺铁期（iron deficient erythropoiesis，IDE），此时红细胞生成所需铁供给已经不足，储存铁耗尽；若铁进一步丢失最终会导致缺铁性贫血期（iron deficiency anemia，IDA），此阶段Hb和红细胞容积比下降，出现小细胞低色素性贫血。

鉴于Hb降低是ID的晚期表现，因此以Hb含量评价ID并不客观。而献血导致的铁丢失，若不能及时发现或采取措施及时补充，将进一步导致Hb低于标准不能献血，或延期献血，对献血者自身健康和采供血机构血液保障来说，均无益处。

2 影响铁吸收的因素

膳食铁主要被十二指肠和空肠上端肠细胞吸收，其过程受到机体严格地调控。铁在体内代谢可被反复利用。除了通过胃肠道和皮肤途径排出外，缺乏其他将过多的铁排出体外的调节机制，所以体内铁的平衡依赖于铁吸收和铁需求之间的平衡。

膳食铁中85%～90%来源于植物性食物中的非血红素铁。然而，蔬菜、水果和谷物中的非血红素铁以Fe3+形式存在，并与膳食中植酸和单宁等非营养素成分结合，阻碍铁吸收，生物利用度远低于动物性食物中血红素铁。因而常推荐ID患者日常多摄入动物肝脏，鸭血、猪血以及猪肉、牛肉、羊肉等红肉，这些动物性食物中的铁吸收率更高。此外，维生素C可促进铁的吸收，维生素A、叶酸、维生素B12、维生素B2等多种维生素对铁的吸收也能起到重要的协同作用，在膳食补铁时可多摄入富含上述维生素的食物。

除了膳食因素外，机体的铁吸收能力会随着ID的严重程度加重而提高，例如正常男性铁吸收量约1.0 mg/天，而长期定期献血者则能达到平均4.0～5.0 mg/天[10，14]。铁调素（hepcidin），作为一种多肽类激素，能迅速（在数小时内）对铁水平和促红细胞生成信号通路进行调控，是铁吸收和铁释放利用的重要负向调节因子[15]。出现ID时，铁调素合成减少，对膜铁转运蛋白（ferroportin）的抑制作用降低，膜铁转运蛋白将铁从肠细胞、肝细胞等细胞中转运出来释放入血，并与TF结合，转运到需铁的组织。如幼红细胞等有核细胞含有大量的运铁蛋白受体（transferrin receptors，TFR），可与TF结合后摄取铁，最终铁在各个组织器官和细胞中被利用。

胃酸中的氢离子有助于非血红素铁中的Fe3+还原为可吸收的亚铁离子（Fe2+），故而抑酸药会干扰膳食中铁的吸收[16]。研究发现，约20%的献血者因各种原因在服用抑酸药，其铁储备显著低于不服用抑酸药的献血者[17]。

补充铁剂能提高铁吸收能力[18]。但是，口服铁剂会以剂量依赖的方式直接刺激铁调素分泌，这样不仅会降低高剂量铁（如每天含60 mg元素铁的铁剂，分多次服用）的吸收率[19-20]，同时也会增加胃肠道反应，导致服药依从性差[21]，达不到理想的补铁效果。有研究表明向献血者推荐低剂量的铁剂，如每天服用含量19～38 mg的元素铁，铁吸收率最佳，且胃肠道反应等副作用最小，有利于恢复铁储备[17]。

3 献血相关性铁缺乏的潜在危害

ID在多个方面影响献血者健康，比如易疲劳、运动耐力下降、认知能力改变、不良妊娠结局（围产期死亡率增高，早产，低出生体重，新生儿神经发育异常），异食癖以及不安腿综合征等[5]，这些临床症状的出现成为妨碍献血者坚持长期献血的首要因素[22]。

美国血液和生物治疗促进协会（Association for the Advancement of Blood & Biotherapies，AABB）2019的评估报告指出，全美多达23%的献血者患有献血相关的IDA，同时也有相近比例的献血者Hb水平降低但尚未达到贫血标准[23]。因此，在美国献血人群出现ID的风险相当高。按献血者每次捐献全血会丢失约250 mg铁计算，连续2到3次全血捐献就能耗尽机体的铁储备[24]。医生在评估轻度IDA或小细胞低色素性贫血患者时，通常会忽略献血原因导致的铁丢失，为排查病因献血者可能要进行许多不必要的医学检查。

虽然已有许多关于ID与不良影响关联性的报道，但严格的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）很少，且大部分研究并不是在献血人群中进行的。献血者往往仅患有非贫血性铁缺乏（non-anemic iron deficiency，NAID）或非常轻微的IDA，而非大多数报道中较严重的IDA。此外，许多研究掺杂了遗传发育因素、社会经济地位和健康状况等混杂因素，这些因素都会影响到膳食铁的摄取、吸收和丢失。因此，现有研究的结论有一定局限性。英国INTERVAL试验中，被随机分配到献血间隔更短的献血者因ID和Hb降低而延迟献血的人数更多，同时出现疲劳和不安腿症状的人数也更多，但在生活质量或认知功能方面未观察到显著差异[25]。2022年纽约血液中心报告了一项随机双盲临床试验，研究了补铁对ID献血者继续献血后的影响。结果表明，无论补铁与否，献血并不会影响献血者的生活质量和认知能力[26]。鉴于目前DIID相关的不良影响尚不明确，还有待进一步探究。

本着健康第一的原则，有学者建议血站应积极地进行有关ID严重性宣讲教育，以尽量避免献血人群因ID而产生潜在的不良影响。随着研究的进展，若进一步明确了ID对献血者的认知能力改变或妊娠结局等有显著关联性，血站应提前谋划并采取有效的干预措施，以保障献血者的健康[24]。

4 如何评估献血者铁营养状况

临床上常用红细胞形态学指标评估贫血，包括Hb、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、平均红细胞血红蛋白（mean corpuscular hemoglobin，MCH）和平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）等，然而这些指标的改变均发生在ID的晚期，与铁储备水平降低相关性较差[27]。在全球大部分国家，献血前筛查项目仅有献血前的Hb检测，用于即时判定献血者是否适宜献血。并且各国制定的标准各异[6]，如美国和加拿大，男性献血者Hb必须高于130 g/L，女性献血者Hb必须高于125 g/L（我国则是男性高于120 g/L，女性高于115 g/L）。设置Hb水平下限的目的是筛出已贫血和低Hb水平的献血者，不让其再进行捐献，避免加重贫血[28]。但这并不能筛查出NAID 的献血者[29]，导致此类人群因献血丢失更多的铁。

目前用于检测ID的指标有血清铁/总铁结合能力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation）、铁蛋白（ferritin）浓度、血清转铁蛋白受体（serum transferrin receptor，sTFR）浓度、sTFR/SF比值、游离红细胞原卟啉和激光散射分析红细胞等，都被用于辅助评估献血者的铁营养状况[29-31]。这些指标中，健康状态下献血者的铁蛋白水平不易受急性期病变影响，是反映真实铁营养状况的可靠指标[32]。KISS等[5]认为，在监测献血者的铁营养状况方面，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）或血浆铁蛋白（plasma ferritin，PF）（PF比SF值低约5%）是最有用的指标。近年有研究[33]表明，SF＜30 μg/L时就能清楚观察到红细胞生成的改变，SF以30 μg/L为临界值可用于识别IDE。SF＜15 μg/L作为储存铁减少的指标具有高度特异性，而SF＜30 μg/L 预测ID敏感性高，更推荐在实际检测中使用[34-35]。

5 献血者铁缺乏的应对措施

5.1 不同国家应对献血者铁缺乏的主要措施

全血献血有发生ID的风险，近十年来，欧美国家对献血者的铁营养状况进行了大量研究。然而各国采供血机构在献血相关政策和如何监测献血者铁营养状况的做法千差万别，尚未形成共识（见表1）。

有研究表明，通过日常饮食补充结合延长献血间隔，献血后的铁储备会缓慢恢复，若想快速恢复铁储备则需要补充铁剂，同时，开展防治ID的宣教也是有效的措施[32，36-37]

实施ID防控措施的前提是需要献血者对铁代谢平衡和ID风险有全面的认识。AABB要求所有采血机构均需向献血者提供宣教资料以让其意识到献血后可能出现ID的风险[38]。自2017年起，AABB还要求在宣教资料中增加补铁的益处，铁剂选择、服用剂量和服用疗程的具体建议，以及补铁对特定献血人群的适用性等内容[39]。

澳大利亚一项针对育龄期女性献血后补铁的研究中，不提供铁剂仅开展健康宣教的试验组仅有25.5%的献血者会自行购买铁剂，且服用达到总推荐剂量的75%以上，能够在下次献血前恢复铁储备。既提供铁剂又开展健康宣教的试验组，服用铁剂的比例能达到74.5%[37]。这说明在日常实际采血工作中，需要考虑献血者经济状况、补铁意愿和接受程度等多方面的因素，仅开展健康宣教收效甚微。

CABLE等[44]的研究中，献血者捐献全血后每日补铁37.5 mg持续24周，发现仅需补铁8周，铁储备即可恢复87%[44]。因此，每日服用低剂量（37.5 mg）铁剂56～60天（约8周），就能有效补充因献血造成的铁丢失。若只通过日常饮食来恢复铁储备的话，则需将献血间隔时间（北美国家通常为8周）延长至24～26周以上[32，45]，势必会在短期内对这些国家的血液供应造成相当大的影响。

MAST等[36]开展的RCT对比分析了三种干预措施的效果。三个干预组分别为补铁组（献血者每日口服19或38 mg铁剂60天）；告知+建议补铁组（信件告知献血者其铁蛋白检测结果，根据铁营养状况，建议其补铁或继续定期献血；告知+延迟献血组（信件告知献血者其铁蛋白检测结果，根据铁营养状况，附上下次献血时间建议）；对照组为安慰剂组（献血者每日口服不含铁元素的安慰剂60天）和不告知组（不告知铁蛋白检测结果，只鼓励其继续定期献血）。结果显示，3个干预组的Hb和铁蛋白水平接近，但显著高于对照组。3个干预组ID发生率减少了30%～80%。该研究还分析得出：每日服用19 mg和38 mg铁剂口服60天预防ID同样有效；告知献血者铁营养状况也是有效预防ID的方法，因为大多数铁储备降低的献血者会主动选择补铁，而不是延迟献血。CABLE[46]也指出，告知献血者铁营养状况这一措施有效的关键因素是因为大多数献血者会因得知SF水平降低而选择补铁。

献血者根据铁蛋白检测结果和提供的补铁建议，进行铁剂补充，服药依从性良好，原因是献血者会认为这些举措都是采血机构为其健康着想[47]。PASRICHA[48]发表于柳叶刀的综述也认为，减少献血者ID的有效策略包括献血前检测铁蛋白含量，延长献血间隔，并在献血后补铁。

基于多个研究的结论，AABB建议血站应采取以下有效措施来应对DIID：（1）以铁蛋白检测结果为依据，建议献血者服用铁剂或延迟献血；（2）促进献血者补铁（直接发放铁剂或赠予代金券）；（3）合理延长献血间隔（不服用铁剂至少间隔6个月）[5]。

值得注意的是，单采血小板或血浆的献血者同样会造成铁丢失，其丢失速率是相同体积全血捐献的四分之一到五分之一。因此，成分献血的献血者也同样适用于上述的干预措施。

5.2 补铁疗法

补铁疗法可帮助ID患者快速补充铁储备，也可帮助贫血患者恢复Hb水平。口服铁剂是大多数ID/IDA患者的首选方案。口服补铁剂的剂型包括亚铁盐（如硫酸亚铁）以及其他剂型（如多聚麦芽糖铁等）。但许多患者服用后会出现胃肠道不良反应，治疗依从性也较差。近年来有多种新型补铁剂批准上市，一定程度上降低了不良反应的发生率。此外，肠外补铁剂的出现彻底改变了补铁疗法的传统模式，可以实现快速、安全的全剂量补铁。可单次给药较大剂量，从而减少就诊和治疗的次数[48]。目前肠外剂型已在欧美国家广泛应用于门诊和基层医疗机构。

口服补铁的推荐量为每日口服18～38 mg铁剂，疗程60天[5]。可以单独补充铁元素，也可以服用含铁的复合维生素片。为方便献血者获得铁剂，有关政策应支持血站提供成品铁剂，或是赠送代金券给献血者再自行购买。美国医学研究所[49]也推荐每日补铁剂量不应超过45 mg，因为超过45 mg副作用发生率明显增加。然而，由血站来组织实施铁剂或代金券发放并不是那么容易操作，还需要克服很多政策方面的问题。另外，血站医务人员来筛选不宜补铁的人员也存在难度，这涉及到献血者遗传病史（是否患有遗传性铁过载疾病）、现病史和用药史（某些药物的吸收代谢会受铁的影响）等诸多因素，这些均需要专业临床医生评估[5]。

5.3 延长献血间隔时间

延长献血间隔可以避免进行性铁丢失。但是不建议单独采用这一措施，因为这会增加采供血压力。铁储备恢复周期需要至少24周的献血间隔时间，所以一年最多献血1～2次，这样势必会造成固定献血人群的采血量减少，需要招募更多的献血者才能保障供应[50]。此外，延长献血间隔并不能缩短献血后ID状态的持续时间，这可能会增加高危人群发生ID相关不良影响的风险，例如在美国，高中生是人数增长最快的献血群体之一，目前美国约15%的血液采集自青少年[51]，鉴于已有研究关注到ID可能对青少年的神经发育造成一定的负面影响[52]，并且16至18岁仍是青少年身心发育的时期[53]，青少年同时也是ID发生的高危人群[5]，建议要高度警惕青少年ID问题，并尽量采取更积极的方式去防控。而我国现行的献血政策有效避免了18岁以下青少年献血发生ID这一高危因素。

5.4 铁蛋白含量检测

铁蛋白检测可以直接评估铁营养状况，并以此为依据通知献血者是否需要立即补铁或调整献血时间，还可以用于识别初次献血者是否已患有ID，这些作用均能有效减少献血者ID发生。目前在美国，尚无快速且廉价的铁蛋白检测手段获批应用于采血前检测。想要全面正式推广此项措施还存在一定困难，一方面因样本来源和开展检测时间的原因，各项研究中铁蛋白检测结果一般都在采血后几天才出；另一方面，不可避免会增加检测成本，告知检测结果及后续的随访咨询也需要经费及人力的投入，一旦实际开展对于血站来说，将是一个不小的挑战；此外，在人群试验研究条件外，献血者是否会遵从服用铁剂或延长献血间隔的建议，也是一个不确定因素。

6 我国相关现状及展望

以维护献血者健康为核心理念，我国在制定《献血法》和《献血者健康检查要求》充分考虑了国人身体素质和饮食习惯等情况，按照国内现有规定的献血年龄、献血量和献血间隔，在一定程度上能避免一些导致献血相关ID的高危因素，但李玲[54]等在江苏地区的调查显示献血者约有7.8%的铁缺乏率（其中男性为3.3%，女性为14.3%）。目前，国内采供血机构对献血人群ID问题的关注还不够，监测机制尚未健全，且国内整体人群铁营养状况较差[55]，ID防控形式不容乐观，建议相关政策支持血站开展相关检测。

目前我国尚缺乏相关系统研究，亟需开展不同献血人群铁营养状况调查、献血前铁蛋白检测的可行性验证、观察补铁和延期献血等措施对铁储备恢复效果等一系列研究，为献血人群健康管理提供科学依据。一旦证实措施的有效性，建议在国内先试点后推广，全面实施献血者ID防控措施。除了血站外，还需要医疗机构和各学会协助，将献血相关ID纳入相应临床诊疗指南，鉴别诊断和病因中加入献血因素。

7 结语

献血可能导致献血者发生ID，国外研究也发现，DIID普遍存在。因献血者铁储备量、营养状况、铁吸收能力和献血频率等因素影响，女性和频繁献血者是发生DIID的高危人群。近20年，随着人们对DIID风险的深入研究，众多专家认为，应关注献血者的铁蛋白含量，以评估ID发生风险。国外一些发达国家和地区开展的研究和实践表明：针对献血者ID的风险管理采取干预措施，在保障献血者的健康和持续稳定的血液供应方面具有积极作用，是未来输血服务发展的趋势。我国因献血间隔相对较长、单次献血量相对较低，部分省市的调查数据显示全血献血者铁营养状况优于其他国家或地区，人群ID发病率处于较低水平，但仍需引起足够重视去关注重复献血者的铁营养状况。我国有关献血人群健康管理及 DIID的相关研究尚处于起步阶段，现有研究结论缺乏指导意义，还有许多工作需要国内同仁们去研究探索，结合我国国情，对国外研究成果和经验加以借鉴，为制定合理的献血者ID健康管理策略提供研究基础。相信通过献血者ID防控措施的推广和完善，将会进一步助益献血者健康管理和固定献血者队伍维持，保证中国献血事业的持续健康发展。

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