AngioJet机械性血栓抽吸和导管接触性溶栓联合治疗急性混合型下肢深静脉血栓形成疗效观察

俞靖凡，方昌文，徐国雄

(苏州市立医院北区血管介入科,江苏 苏州 215000)

下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是一种因血液异常凝结于下肢深静脉中诱发的静脉回流障碍性疾病,发病率为0.1%～1.0%,且呈逐年升高趋势[1-2]。目前,临床上根据发病时间将DVT分为急性期(<14 d)、亚急性期(14～30 d)、慢性期(>30 d),另根据血栓形成部位将DVT分为中央型、周围型、混合型。急性期DVT患者临床症状常表现为下肢水肿、静脉溃疡、皮肤硬化、股白肿、股青肿等,20%～50%的患者会进展为深静脉血栓形成后综合征(post thrombotic syndrome,PTS),影响患者预后[3]。针对急性混合型下肢DVT的治疗,临床主要采取手术取栓、抗凝、导管接触性溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)等,目的在于清除血栓、预防PTS与下肢血栓蔓延、恢复及维持静脉通畅[4]。CDT治疗中导管直接接触血栓,可避免药物流失,增加局部血药浓度和静脉通畅率,已成为下肢DVT重要的治疗方式之一[5]。AngioJet机械性血栓抽吸系统具备“喷药溶栓”、“流体力学抽吸”双重功能,可快速重建血流,降低血栓负荷[6-7],该技术在国外已得到广泛应用,但在国内开展时间较晚。本研究旨在观察AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗急性混合型下肢DVT的临床效果,以期为临床选择急性混合型下肢DVT的治疗方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年6月至2022年2月苏州市立医院收治的60例急性混合型下肢DVT患者为研究对象。病例纳入标准:(1)符合下肢DVT诊断标准[8],并经下肢深静脉造影明确诊断为混合型;(2)发病时间<14 d,预计生存期>12个月;(3)年龄18～75岁;(4)单侧发病;(5)临床资料完整。排除标准:(1)合并严重髂静脉狭窄;(2)术前存在肺动脉栓塞、皮肤黏膜出血、血尿、便血;(3)存在溶栓绝对禁忌证(如:2个月内曾发生脑血管事件、10 d 内发生胃肠道出血、存在活动性出血灶、3个月内有颅脑手术史等)、相对禁忌证(如:高血压、血管穿刺部位难压迫、新近眼手术史、颅内肿瘤、10 d内非血管性大手术、心肺复苏史等)或其他禁忌证(如:造影剂过敏、凝血功能异常、细菌性心内膜炎、肝衰竭、妊娠或哺乳期女性、肾功能不全、活动性糖尿病增生性视网膜病等);(4)无法耐受手术者。本研究共纳入60例急性混合型下肢DVT患者,按照治疗方法将患者分为CDT组(n=32)和联合治疗组(n=28)。CDT组:男14例,女18例;年龄25～73(52.03±4.84)岁,发病时间1～13(4.37±1.73)d;病变部位:左下肢18例,右下肢14例;病因:外伤史6例,肿瘤6例,下腔静脉滤器术后4例,药物引起3例,外科术后7例,病因不明6例。联合治疗组:男13例,女15例;年龄20～75(51.20±4.28)岁,发病时间2～13(4.27±1.64)d;病变部位:左下肢17例,右下肢11例;病因:外伤史6例,肿瘤3例,下腔静脉滤器术后3例,药物引起4例,外科术后6例,病因不明6例。2组患者的性别、年龄、发病时间、病变部位及病因比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准,所有患者和(或)家属签订知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 CDT组患者给予CDT治疗。患者取仰卧位,消毒铺巾,局部麻醉。穿刺右颈内静脉,置入6F导管鞘,导丝引导下将5 F猪尾导管送至肺动脉进行造影,排除肺栓塞,至髂总静脉开口处进行下腔静脉造影。于肾静脉开口下方放置Aegisy临时腔静脉滤器。交换5 F单弯导管确定血栓程度、范围与位置,交换引入5 F溶栓导管至血栓部位并实施CDT,术后每日经溶栓导管推注30～60万U的尿激酶(成都通德药业有限公司,国药准字H51021216),造影检查评估抽栓效果。溶栓导管拔除标准:血栓完全溶解或少量附壁血栓残留(溶解不完全),且48 h后复查无变化。经健侧股静脉途径将下腔静脉滤器取出。所有患者出院后穿戴弹力袜,术后给予6个月以上的利伐沙班或华法林钠片口服抗凝治疗,控制国际标准化比值为2～3。

1.2.2 联合治疗组患者给予AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗。患者取仰卧位,消毒铺巾,局部麻醉。穿刺右颈内静脉,置入6 F AngioJet血栓抽吸导管,在导丝引导下,将5 F猪尾导管送至髂总静脉开口处进行下腔静脉造影。于肾静脉开口下方放置Aegisy临时腔静脉滤器。交换5F单弯导管探查患肢股、髂、腘静脉,明确血栓程度、范围与位置。AngioJet取栓系统(美国 Bayer Medical Care,Inc)调整为抽吸模式,在交换导丝引导下将抽吸导管送至血栓部位,以2 mm·s-1速率后撤碎吸血栓,重复抽吸,抽吸时间不超过480 s。退出AngioJet导管,置入5 F溶栓导管实施CDT,术后每日经溶栓导管推注30～60万U的尿激酶,造影检查评估抽栓效果。若患者存在股静脉或髂静脉狭窄,则引入直径为8～12 mm的球囊导管实施球囊扩张;若造影显示侧支循环无法代偿、回流速度慢且狭窄程度超过50%,则进行髂静脉支架植入术,长度为5～10 cm,直径为10～14 mm。溶栓导管拔除标准与CDT组一致。经健侧股静脉途径将下腔静脉滤器取出。所有患者出院后穿戴弹力袜,术后给予6个月以上的利伐沙班或华法林钠片口服抗凝治疗,控制国际标准化比值为2～3。

1.3 观察指标(1)血栓清除效果:术后根据下肢深静脉造影结果进行分级:血栓清除率<50%为Ⅰ级;血栓清除率50%～95%为Ⅱ级;血栓清除率>95%,对比剂无滞留,且深静脉阻塞各段血流通畅为Ⅲ级。以Ⅱ、Ⅲ级为有效血栓清除。(2)分别于术前、术后1周使用软尺测量2组患者患健侧大腿周径差和患健侧小腿周径差,通过测量髌骨上缘20 cm与髌骨下缘15 cm周径,分别计算周径差,并计算大腿消肿率和小腿消肿率,患肢消肿率=(术前患健侧腿周径差-术后1周患健侧腿周径差)/术前患健侧腿周径差×100%。(3)深静脉通畅度评分和静脉通畅率:分别于术前、术后1周采用PORTER等[9]制定的评分方法评估深静脉通畅程度,计算方法如下:下肢深静脉分为骼外静脉、骼总静脉、股总静脉、下腔静脉、股浅静脉上段、股浅静脉下段与腘静脉,完全闭塞为3分,闭塞50%～99%为2分,闭塞<50%为1分,管腔完全通畅为0分,共评估7段静脉,累计评分最低分为0分,最高分为21分。静脉通畅率=(治疗前深静脉通畅度评分-治疗后深静脉通畅度评分)/治疗前深静脉通畅度评分×100%。(4)记录2组患者尿激酶使用量、溶栓时间、住院时间。(5)血清血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和血小板内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)水平:分别于术前、术后1周采集患者肘静脉血2 mL,3 000 r·min-1离心 10 min,分离血清,采用酶联免疫吸附法测定血清VCAM-1、PECAM-1水平。(6)血浆纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、D二聚体(D-dimer,D-D)及血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平:分别于术前、术后1周采集患者肘静脉血2 mL,0.109 mmol·L-1枸橼酸钠抗凝,3 000 r·min-1离心10 min,分离血浆;应用全自动血细胞分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)及配套试剂测定Hb水平,应用全自动血凝分析仪(上海玉研科学仪器有限公司)测定血浆FIB、D-D水平。(7)并发症:观察2组患者血尿、血便、轻度肝功能异常、皮肤黏膜出血、PTS等并发症发生情况。

2 结果

2.1 DVT清除效果联合治疗组患者血栓清除效果Ⅰ级1例,Ⅱ级14例,Ⅲ级13例,有效血栓清除率为96.73%(27/28);CDT组患者血栓清除效果Ⅰ级9例,Ⅱ级9例,Ⅲ级14例,有效血栓清除率为71.88%(23/32);联合治疗组患者有效血栓清除率显著高于CDT组,差异有统计学意义(χ2=4.835,P<0.05)。

2.2 2组患者溶栓效果比较结果见表1、表2和表3。术前2组患者的患健侧大腿周径差、患健侧小腿周径差、静脉通畅度评分比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者术后患健侧大腿周径差、患健侧小腿周径差、静脉通畅度评分显著低于术前,差异有统计学意义(P<0.05);术后,联合治疗组患者患健侧大腿周径差、患健侧小腿周径差、静脉通畅度评分显著低于CDT组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组患者术后静脉通畅率、大腿消肿率和小腿消肿率显著高于CDT组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组患者尿激酶使用量显著少于CDT组,溶栓时间和住院时间显著短于CDT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者患健侧大腿周径差、患健侧小腿周径差及静脉通畅度评分比较Tab.1 Comparison of the circumference difference between the affected and healthy thighs,the circumference difference between the affected and healthy legs,and the venous patency score of patients between the two groups

表2 2组患者静脉通畅率、大腿消肿率和小腿消肿率比较Tab.2 Comparison of the venous patency rate,thigh detumescence rate and leg detumescence rate of patients between the two groups

表3 2组患者尿激酶使用量、溶栓时间及住院时间比较Tab.3 Comparison of the urokinase dosage,thrombolysis time and hospitalization time of patients between the two groups

2.3 2组患者血清VCAM-1、PECAM-1水平比较结果见表4。术前2组患者血清VCAM-1、PECAM-1 水平比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者术后血清VCAM-1、PECAM-1水平显著低于术前,差异有统计学意义(P<0.05);术后,联合治疗组患者血清VCAM-1、PECAM-1水平显著低于CDT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者血清VCAM-1和PECAM-1水平比较Tab.4 Comparison of the levels of serum VCAM-1 and PECAM-1 of patients between the two groups

2.4 2组患者血浆FIB、D-D及Hb水平比较结果见表5。2组患者术前和术后血浆FIB、D-D及Hb水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组患者术后血浆FIB、D-D及Hb水平均显著低于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 2组患者血浆FIB、D-D及Hb水平比较Tab.5 Comparison of the levels of plasma FIB,D-D and Hb of patients between the two groups

2.5 2组患者并发症发生率比较联合治疗组患者出现血尿血便1例,轻度肝功能异常1例,皮肤黏膜出血1例,并发症发生率为10.71%(3/28);CDT组患者出现血尿血便1例,皮肤黏膜出血1例,PTS 1例,并发症发生率为9.38%(3/32);2组患者并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.067,P>0.05)。

3 讨论

下肢DVT是指静脉血液在下肢深静脉血管内的凝结,目前,下肢DVT的具体发病机制尚未完全阐明,多认为与静脉壁损伤、静脉血流滞缓、血液高凝状态等病因相关。CDT是目前治疗血栓的重要手段,但治疗期间需保持下肢严格制动,且存在溶栓药物剂量大、溶栓时间长、出血风险大等不足,一定程度上限制了其应用。研究发现,CDT联合其他辅助性腔内血管外科技术更有助于保留患者的静脉瓣膜功能,迅速恢复静脉通畅,减少溶栓药物使用量[10]。黄天安等[11]对57例髂股静脉血栓形成患者随访 2 a 发现,AngioJet机械血栓清除更利于快速改善患者的临床症状。LI等[12]的一项系统荟萃分析显示,AngioJet机械性血栓抽吸与CDT治疗下肢DVT,在并发症发生率、治疗总有效率方面无显著差异,但行AngioJet机械性血栓抽吸患者的治疗时间、溶栓药物剂量明显减少。由此可见,AngioJet机械性血栓抽吸相比CDT具有明显优势。目前,关于AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗DVT的报道较少。杨亮等[13]研究发现,AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗可提升急性混合型、中央型下肢DVT的血栓清除率,降低尿激酶用量和出血风险,改善凝血功能。YIN等[14]研究显示,AngioJet机械性血栓抽吸与CDT联合治疗组下肢DVT患者的尿激酶使用量显著少于单纯CDT组,住院时间显著短于单纯CDT组。本研究结果显示,联合治疗组患者的有效血栓清除率、大腿消肿率、小腿消肿率、静脉通畅率显著高于CDT组,尿激酶使用量显著少于CDT组,溶栓时间、住院时间显著短于CDT组;提示AngioJet血栓抽吸和CDT联合治疗急性混合型下肢DVT可显著提高血栓清除效果,降低溶栓药物剂量,缩短住院时间。AngioJet机械性血栓抽吸系统的导管头端内部根据伯努利原理产生负压,通过对应位置上导管的流入孔吸入血栓并击碎血栓,可迅速降低血栓负荷,快速缓解症状,保护静脉瓣膜功能。但AngioJet机械性血栓抽吸可能无法清除隐藏在瓣膜窝中的血栓,而CDT可持续作用于血栓,避免残存血栓所致瓣膜纤维化,故二者联合的血栓清除效果更佳,出血风险更低。

血栓在深静脉管壁的黏附作用是血栓再通与机化的基础,血栓形成后,细胞黏附分子介导的炎症细胞聚集并黏附于血管内皮,血小板通过快速聚集并黏附于损伤部位可达到修复内膜的目的。血小板在内皮细胞的黏附作用依赖于众多细胞黏附分子的调控,而过度黏附与聚集的血小板会引发继发性血栓形成。VCAM-1为细胞免疫球蛋白家族成员之一,广泛表达于上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、单核细胞等[15]。血栓形成初期,炎症细胞黏附于血管内皮细胞,而VCAM-1的黏附作用可诱导淋巴细胞、单核细胞向炎症部位浸润,强化血管内皮细胞与炎症细胞的相互黏附作用,促使白细胞附壁与外渗。PECAM-1也属于免疫球蛋白超家族成员,具有调节细胞迁移、抑制血小板聚集与活化等功能,且参与动脉硬化、动静脉血栓形成等过程的信号传导[16]。LI等[17]研究发现,PECAM-1 Leu125Val多态性和血浆中可溶性PECAM-1水平可能与DVT形成有关。MOSEVOLL等[18]研究显示,DVT患者血清VCAM-1水平显著高于健康对照者,其可能成为识别下肢DVT的生物标志物。由此可见,降低血清VCAM-1、PECAM-1 水平在防治下肢DVT中具有重要意义。本研究结果显示,术后2组患者血清VCAM-1、PECAM-1水平均降低,且联合治疗组患者血清VCAM-1、PECAM-1水平显著低于CDT组;推测AngioJet 机械性血栓抽吸与CDT联合可降低急性混合型下肢DVT患者血清细胞黏附分子表达,抑制血管壁炎症反应与新生血栓形成,但其具体机制仍需进一步探讨。

下肢DVT的形成与凝血-纤溶系统失衡相关,常表现为纤溶亢进、凝血活性增强。本研究结果显示,术后2组患者血浆FIB、D-D水平显著降低,但2组间比较差异无统计学意义。有研究发现,AngioJet机械性血栓抽吸系统调整到喷射模式时,高速喷射的水流会在一定程度上破坏血液中的红细胞,降低Hb水平,诱发血管内溶血[19]。本研究结果显示,虽然2组患者术后Hb水平均降低,但2组间未见明显差异,表明AngioJet机械性血栓抽吸并未对患者Hb水平产生明显负面影响。从安全角度分析,联合治疗组患者未出现抽吸部位肿胀、疼痛、心律失常等反应,耐受良好,有1例患者出现轻度肝功能异常,经保肝治疗后好转;1例患者出现皮肤黏膜出血,未经处理自行消退;1例患者出现血尿血便,经水化与碱化尿液后恢复正常;2组患者并发症发生率比较差异无统计学意义,可见AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗方案安全可行。

综上所述,AngioJet机械性血栓抽吸和CDT联合治疗急性混合型下肢DVT的疗效显著,可提高有效血栓清除率,减少尿激酶使用量,降低血清细胞黏附分子表达,且未增加并发症发生率。本研究仍存在一定不足,如样本量少、随访时间短、病例来源单一等,故后期需进一步增加样本量、延长随访时间展开多中心、前瞻性、随机对照研究。