基于数据挖掘的中药药对抗恶性肿瘤的成方规律分析

韩 拓，冯嘉润，周彦婷，张中基，于子博，陆 莉，许焕丽

（首都医科大学 基础医学院，北京 100069）

药对是历代临床医师在疾病治疗过程中总结的宝贵用药经验，在中医方剂中常以相对固定的两味或三味药配伍组成。它们大多功效相近，在方剂中相互配合、辅助，是中医遣方用药的特色之一[1-2]。历代的药对涵盖了中药复方配伍的各种基本形式，如君臣、反佐、相须、相使、阴阳、寒热、补泻、散敛、升降、开合、刚柔、润燥、动静等。现代药对主要的配伍关系离不开相须、相使、相反这3种。药对一般处于方和药之间，其结构严谨，并经临床验证行之有效。因此从病理环节、作用靶点等方面，深入研究药对的配伍特点和临床应用规律，对掌握遣药组方规律，提高临床治疗水平，均具有重要意义[3-4]。

中医药治疗恶性肿瘤疗效确切，在我国有着悠久的历史，积累了丰富的经验[5-6]。近年随着现代医学的发展，中草药活性成分相关的药理研究正一步步揭示着中医药治疗肿瘤的具体机制，为其抗肿瘤疗法提供了科学依据[7-11]。

药对组成简单，但具备了复方的基本主治功能。其配伍紧扣病机、功用专一、药简力宏，是中医“七情和合”理论和组合法度的具体体现[1,12-13]。本研究通过收集抗恶性肿瘤中药方剂，探讨其成方规律，并对常用抗癌药对进行汇总，利用中医药理论分析其配伍、功效及在方剂中的用药规律，以期为肿瘤的中医药治疗提供新思路。

1 资料

1.1 资料来源

收集了来自首都医科大学馆藏图书《恶性肿瘤名家传世灵验药对》、《中药抗癌临床研究与临床应用》、《中医肿瘤治法与方剂》及国家人口健康科学数据中心数据仓储中的常用方剂共314例。数据收集内容包括方剂组成、方剂来源、适应症、现代药理研究和参考文献。

1.2 纳入标准

有明确出处古方和时方都在纳入范围内，纳入标准为：方剂的主治为恶性肿瘤，方剂有明确的组成、剂量和用法。双人录入，录入后进行校对，保证数据的准确性。

2 方法

采用Microsoft Excel 2016、IBM Statistics SPSS 26和IBM SPSS Modeler 18对数据进行了频数分析、聚类分析和关联规则分析，并根据统计结果总结了常用抗癌药对及其配伍规律。

2.1 数据处理

将符合标准的方剂录入Microsoft Excel 2016文档中，录入的内容包括方剂组成、方剂来源、适应症、现代药理研究和参考文献。在录入过程中，依据《中药材正名词典》将中药材的名称进行统一规范化（如将“蚤休”和“重楼”统一更改为“七叶一枝花”；“壁虎”更改为“守宫”）。另外，将名称相同的方剂进行成分与剂量比对，根据结果进行合并或分类。

2.2 频数统计

将所得的方剂数据，采用Microsoft Excel 2016统计每味中药的用药频次，并将其按频次降序排列，计算每个药物在总药物频次中的累积频率和在所有方剂中的应用频率。

2.3 聚类分析

聚类分析是根据样本之间的相似性，对可度量样本之间相似度的统计量进行分析，即将散在的数据分类并进行描述的过程[14-15]。选取高频中药数据，用Microsoft Excel 2016简单处理。以方剂名称为行，中药名称为列，方剂应用该中药则赋值为“1”，未应用该中药则赋值为“0”。将表格导入IBM Statistics SPSS 26中，进行聚类分析。选取系统聚类的组间分析，采用皮尔逊相关性测量变量的聚类距离，结果以树状图和聚类结果表示。通过该统计方法可寻找抗肿瘤方剂中存在内在联系的中药，探讨方剂的组方规律。

2.4 因子分析

因子分析是在尽量减少信息缺失的情况下，通过构造因子变量，研究变量内部的相关关系的多变量统计方法，结果中存在于同一组的变量相关性高[16]。本研究应用IBM Statistics SPSS 26对高频中药进行统计学检验，判断其是否适合进行因子分析。然后应用主成分分析法，提取合适的因子数后，使用最大方差法进行旋转，设置最小系数绝对值为0.5，最后将提取的公因子及对应中药以表格形式显示。对抗肿瘤方剂进行因子分析可找到相关性高的中药，通过研究其内在联系为治疗提供理论依据。

2.5 关联规则分析

使用IBM SPSS Modeler 18对中药进行关联分析，设置最低支持度10 %，最小置信度50 %，最大前项为5，分别进行二项关联、三项关联及四项关联，得到治疗恶性肿瘤的常用药对和药组，为临床治疗恶性肿瘤的药物增减及药对使用提供依据。

3 结果

3.1 频数分析结果

对所有录入的方剂进行计数统计，共有方剂313例，涉及中药494种，累计出现频次为3993次，平均出现频次为8次。

对所有药物进行频数分析，计算其应用频率和累计频率。白花蛇舌草、黄芪、甘草、当归、白术、丹参、夏枯草、茯苓、党参、牡蛎、莪术、薏苡仁为抗恶性肿瘤常用药，应用频率大于20 %。由于药物的种类过多，仅列出频数大于（等于）30的中药，共37种。详情见表1。

表1 313例方剂药物频次统计结果（≥30）

3.2 聚类分析结果

用Microsoft Excel 2016提取了方剂中的高频中药（应用频数≥30），共得到37种中药。导入IBM Statistics SPSS 26进行聚类分析后，得到聚类分析树状图（见图1）。

图1 抗恶性肿瘤中药方剂聚类分析树状图

聚类分析结果见表2。该结果中药物的分类与其主要功效相关，可分为清热解毒、扶正固本、活血化瘀、以毒攻毒四类。

表2 抗恶性肿瘤中药方剂聚类分析结果

3.3 因子分析结果

采用IBM Statistics SPSS 26对高频药物（应用频数≥30）进行因子分析，统计分析结果Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）值=0.651，巴特利特球形度检验（Bartlett’s test of Sphericity）F=2968.645，P=0（P＜0.001），说明研究数据存在内在因子结构，适合进行因子分析。设置公因子为10时，药物分组结果较有意义，结果见表3。

表3 抗恶性肿瘤中药方剂因子分析结果

3.4 关联规则分析结果

为研究药对之间的关联性或相关性，以收录的全部方剂数据为研究对象，采用IBM SPSS Modeler 18，进行了基于Apriori算法的关联规则分析。研究设置最低支持度为10 %，最小置信度为50 %，最大前项数为5，分别进行二项关联 、三项关联及四项关联规则分析。根据Apriori算法，一共产生117条规则，药物之间关联分析网状图见图2。它可直观显示所有方剂中各药材的关联性强度。图中以线条粗细表达关系强弱，粗线表示药物之间关联性强（如莪术-三棱），细线表示药物之间关联性一般（如甘草-党参），虚线表示药物之间关联性弱（如当归-红花）， 药物之间无关联者则无线条（如茯苓-莪术）。

图2 抗恶性肿瘤中药方剂关联规则网状图

3.4.1 药物的二项关联分析 二项关联分析结果见表4。表中支持度（support）百分比表示采用A-B药对方剂占所有方剂的比例；置信度（confidence）百分比表示采用A药材的方剂中采用了B药材的方剂的比例；提升度（lift）表示“采用A药材的方剂中采用B药材的比例”与“采用B药材的方剂比例”的比值，一般比值越大证明A与B正相关性越大。本研究所得规则提升度均＞1，表明各个规则前后项之间均存在关联性。

表4 抗恶性肿瘤中药方剂二项关联规则分析结果

由表4可见，恶性肿瘤方剂中核心药对分别是莪术→三棱，海藻→昆布，白花蛇舌草→白毛藤，沙参→麦冬，夏枯草→海藻，当归→川芎，夏枯草→昆布，夏枯草→牡蛎，白花蛇舌草→沙参，白花蛇舌草→半枝莲，桃仁→红花，牡蛎→昆布，牡蛎→海藻，玄参→麦冬，生地黄→麦冬，白花蛇舌草→麦冬，丹参→郁金。

3.4.2 药物的三项关联分析 三项关联分析结果显示：治疗恶性肿瘤方剂中核心三味药组合分别是夏枯草→昆布+牡蛎，海藻→昆布+夏枯草，夏枯草→海藻+牡蛎，海藻→昆布+牡蛎，玄参→麦冬+沙参，白花蛇舌草→麦冬+沙参，党参→白术+甘草，甘草→党参+黄芪，生地黄→麦冬+沙参，黄芪→白术+党参。具体结果见表5。

表5 抗恶性肿瘤中药方剂三项关联规则分析结果

3.4.3 药物的四项关联分析 四项关联分析结果见表6，治疗恶性肿瘤方剂中四味药核心组合是夏枯草→昆布+海藻+牡蛎。

表6 抗恶性肿瘤中药方剂四项关联规则分析结果

4 讨论

4.1 中医理论的癌症病因与治疗原则

中医在与癌症抗争的数千年中积累了大量经验，形成了其独特的理论体系。临床上中药抗肿瘤的常用法则有清热解毒、活血化瘀、扶正固本、以毒攻毒等[17]。

热毒在中医理论中是恶性肿瘤发生发展的重要因素。《素问·至真要大论篇》记载“诸胀腹大，皆属于热”；《医宗金鉴》曾言“痈疽原是火毒生，经络阻塞气血凝”，都印证了热毒理论的合理性。为了对抗热毒侵犯，临床常用清热解毒类中草药，如白花蛇舌草、半枝莲、白毛藤等。并有学者提出以清热解毒作为恶性肿瘤基本疗法联合其他治疗，并取得明显疗效[18-20]。

瘀血阻滞也是常见的癌症病因之一。古书有记载“血气稽留不得行，故宿昔而积成矣”、“结块者，必有形之血也”。血液在经脉中的运行遇到阻滞后，则会淤积于其中，阻滞气血的运行，恶性循环终不得治[21]。在治疗时我们需益气活血，化痰散结；使淤血散、新血生。常用药物有川芎、红花、莪术等。

中医认为肿瘤为病邪对人体的入侵，体内正气不足亦是肿瘤侵袭的重要因素之一。《医宗必读》提及：“积之成也，正气不足而后邪气距之”，若体内阳气不足阴气过剩则易让病邪入侵。而扶正固本就是提高自身的正气，通过保持内在环境的稳定和平衡来防止肿瘤在体内的发生增殖与转移[22-23]。其在抗癌方剂中可作为基础药，在扶正固本的基础上去邪可取得更好的疗效。“病势虽盛，当先扶正气，而后治其病”。

肿瘤本身作为邪毒，非攻不克。所以在临床上毒性药物的运用也并不罕见。“以毒攻毒”的方法可有效抑制甚至杀死肿瘤细胞，但在应用时需十分注意用量防止中毒，一般仅在肿瘤发展的某个阶段使用或与其他原理的药物联合使用。

4.2 频数分析

频数分析结果显示，白花蛇舌草出现次数最多，为112次，应用频率高达35.8 %。而出现频数低于平均频数8次的中药共有375种，占所有中药的75 %，可见抗恶性肿瘤涉及的中药多而广泛，但常用药较为集中。方剂中应用频次最高的两味中药为白花蛇舌草和黄芪，分别为35.8 %和31.3 %，均达到了30 %以上。白花蛇舌草为广泛使用的抗肿瘤中药，有清热解毒、利湿通淋的功效，可与半枝莲、紫花地丁、七叶一枝花等多种药物配伍使用。黄芪为补虚类中药，有补气健脾、益卫固表的功效，在抗肿瘤治疗中起到扶正培本的作用，在方剂中常与甘草、当归、白术等药配伍使用。

频数大于30的37种中药中，白花蛇舌草、夏枯草、半枝莲、金银花、七叶一枝花等为清热解毒类药物，黄芪、甘草、当归、白术、丹参、茯苓等为扶正培本类药物，莪术、赤芍、桃仁、三棱、红花、川芎等为活血化瘀类药物，全蝎、蜈蚣为以毒攻毒类药物。在这些药物中，扶正培本类药物使用频次最多，且各方剂虽使用药物不同，但多数都添加了扶正培本类药物进行治疗。清热解毒类和扶正培本类药物应用也十分广泛，而全蝎、蜈蚣等应用较少，与其他三类药物相比以毒攻毒药物在少量的方剂中应用。

4.3 聚类分析

聚类分析结果解释了药物的关联性，根据聚类分析结果可将中药分为四类，多数药物的分组可与其主要功效相对应。C1中的中药如白花蛇舌草、半枝莲、金银花、生地黄、七叶一枝花、山豆根、白毛藤都是清热解毒类的药物。白花蛇舌草散结消肿，半枝莲散瘀止血，金银花消痈散肿，此类药物配伍可增强清热解毒的效果，抗癌散结，临床用于各种癌症的治疗[24-25]。而C1中的薏苡仁有健脾渗湿的功效，现代研究也证明其活性成分酯类有抑癌作用，也常与清热解毒类的药物配伍使用[26]。

C2中黄芪、甘草、白术、茯苓、党参、半夏、陈皮、白芍为扶正培本类药物，黄芪可补脾肺、升清阳，甘草补脾胃、益中气，合用可增强补中益气之效；人参可补五藏之气，黄芪人参合用一走一守，阴阳兼顾，有强大的补气效果。此类药物的药性和归经不完全相同，在方剂多药配伍使用可以相互补充，增加扶正祛邪的效果。

C3中莪术、赤芍、桃仁、三棱、红花、川芎、穿山甲、郁金为活血化瘀类药物，川芎行气活血，赤芍活血化瘀止痛，此类药物活血，而同组中牡蛎、海藻、昆布有化痰散结的功效，合用可散结顺气，化痰和血[22]。

C4中全蝎、蜈蚣为以毒攻毒类药物。全蝎善于走窜、祛风通络，蜈蚣攻毒散结，两者合用可使通络止痛作用提升。以毒攻毒类药物单味使用时会因毒性限制其用量，多药联合使用的抗肿瘤效果优于单药使用，因此多配伍使用以弱化毒性效应，增强治疗效果[27]。

4.4 因子分析

因子分析的结果与聚类分析存在一定相似性。如F7组的全蝎和蜈蚣，与C4组完全一致。也存在差异，如F8中的当归和白芍分别属于聚类分析的C3和C2；F10中的七叶一枝花和郁金分别属于C1和C3。

F1中夏枯草为清热解毒药，牡蛎、昆布、海藻有软坚散结、利水消肿的作用，两者合用可同时在去热毒的同时散瘀通气血，联合使用增强抗肿瘤作用。F2中白术补脾；黄芪甘温，补脾肾肺，补气；甘草甘平，补脾胃，益中气；党参健脾益肺，养血生津，四味药物药配伍重在扶正固本，可用于气血虚弱患者。F6中三棱苦平降泄，入肝脾血分，化积消块；莪术味辛苦性温，散淤痛经。二者配伍，气血双施，有活血化瘀功效。F7为常见以毒攻毒药对，蜈蚣全蝎配伍可用于多种肿瘤，解毒散结，通络止痛。F8中当归可以补血活血，加用养血调经的白芍可以在扶正的基础上活血化瘀，发挥抗癌作用。F10将清热解毒的七叶一枝花与活血止痛的郁金合用，同时对抗恶性肿瘤的热与淤，起到较为全面的去邪作用。

可见，因子分析中配伍的药物存在内在联系，可为之后的临床抗癌治疗提供一些新的思路和想法。

4.5 关联规则分析

关联分析技术可揭示大量数据集中的关联性或相关性。分析结果显示，莪术-三棱、海藻-昆布、夏枯草-海藻、当归-川芎、夏枯草-昆布、夏枯草-牡蛎、桃仁-红花、牡蛎-昆布、牡蛎-海藻、丹参-郁金为活血化瘀类，白花蛇舌草-白毛藤、沙参-麦冬、白花蛇舌草-沙参、白花蛇舌草-半枝莲、玄参-麦冬、生地黄-麦冬、白花蛇舌草-麦冬为清热解毒类，全部的核心药对均为清热解毒和活血化瘀的同种药物的两两结合，由此可见清热解毒法和活血化瘀法为治疗肿瘤的常用方法。且分析所得核心药对的置信度百分比和支持度百分比都相对处于高水平，这证明了二者的关联性非常高，联合用药有较好的效果。如二项关联分析结果中置信度百分比最高的莪术-三棱在治疗肝癌方面就有显著的效果，《日华子本草》曰：“三棱治妇人血脉不调，心腹痛，落腰消恶血，补劳”，三棱破血逐瘀，药理学研究证明三棱有抗栓、溶栓的作用；莪术活血行气，药理学研究证明莪术有抑癌、抗栓的作用。二者联合，活血化瘀，相辅相成。又如核心药对中的白花蛇舌草-半枝莲药对，二者单用均有抗肿瘤、抗炎的作用，但联合用药的效果明显优于单药[27]。

综上，通过对313例抗恶性肿瘤方剂进行频数分析、聚类分析、因子分析及关联规则分析，得到如下用药规律：抗恶性肿瘤中药用药范围广，但常用药物较为集中，且多以固定药对的形式配伍使用，如三棱-莪术、白花蛇舌草-半枝莲等。方剂主要遵循扶正祛邪的原理，在扶正固本的基础上对症下药，热毒侵犯则清热解毒，瘀血阻滞则活血化瘀，也可在肿瘤的某个阶段使用以毒攻毒之法。本研究对现有的抗肿瘤方剂进行了统计学分析，为中药的配伍和组方提供了理论依据。该结果还需进行进一步的药物作用机制研究和临床实践得以验证和完善。