益生菌治疗辅助延缓慢性肾脏病患者肾功能进展的效果分析

黄彬三,陈勇平,蓝梅金,邱莉,梁玉枫,梁兴澜

(福建省龙岩市第二医院肾内科,福建 龙岩 364000)

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)已经成为威胁我国乃至全球民的健康的重要疾病,并导致心血管疾病、全因死亡等各种健康问题[1]。虽然透析替代治疗在一定程度上延长了肾脏病患者的生命[2],但是目前全球有超过200万的终末期肾脏病(End-stage nephropathy, ESRD)的患者[3],是一个相当沉重的经济负担。为了验证肠道菌群与肾脏疾病进展之间的关系,近年来,在许多研究中通过使用益生菌来调节肠道菌群进而达到延缓肾脏疾病进展[4,5]。有研究更进一步指出,益生菌的使用与血清尿素氮的水平下降有关,并且还观察到血清尿酸和肌酐水平下降的趋势[6],也有学者在CKD患者中使用干酪乳酸菌可降低血清尿素[7]。然而,亦有学者提出了不同的观点,他们在研究中未发现益生菌能够降低CKD患者的炎症标志物和尿毒症毒素。因此,本研究旨在通过以我院就诊的非透析慢性肾脏病患者为研究对象,评估益生菌辅助治疗与CKD非透析患者的肾功能、炎症状态、依从性等影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年01月01日至2021年12月31日在龙岩市第二医院肾内科就诊的非透析CKD 3期到5期患者80例,按照随机数字法分为实验组(口服益生菌+低蛋白饮食等慢性肾衰一体化治疗)和对照组(仅给予低蛋白饮食等慢性肾衰一体化治疗)。入选标准:年龄大于18岁;在我院检查,估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate ,eGFR)在15～60mL/min/1.73m2,尚未开始透析治疗,且住院及门诊随访资料完整者。排除标准:预计在6月内开始透析治疗或者在6个月内死亡;6个月内使用免疫抑制剂治疗,并且在治疗后临床指标发生显著改变;准备接受或者已经接受过肠道放疗或者进行过大肠切除术;诊断有活动性肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝硬化或者严重营养不良。所有患者随访时间最少6个月,均签署知情同意书。入组患者随机分成益生菌辅助治疗的实验组或者安慰剂组,所有入组的患者在治疗开始时由慢病护士进行一对一的饮食教育,慢性管理培训;要求低蛋白饮食,控制血压、血糖、尿酸等慢性肾衰一体化治疗;治疗过程中收集基线数据进行统计,实验组和对照组患者在年龄、性别、BMI、吸烟史、基线时的白蛋白、尿蛋白、胆固醇、血压、肾功能以及肾脏病的原发病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经我院伦理委员会审批,审批号[龙岩市第二医院伦审号:岩二医伦理(2019)10号]。

1.2 随机分配

参加研究对象的分组是由计算机随机分配。在最终分析完成之前,分组信息对研究人员和病人都是保密的,并随机分配到干预措施中。所有研究对象均由我科训练有素的慢性病管理护士进行管理。

表1 两组患者的一般资料比较

1.3 治疗药物分配与治疗方法

对参与对象每个月定期随访1次,在此期间受试者会得到超出预定总量3天的补充剂,并要求其归还之前所有未使用的补充剂。在整个研究过程中,益生菌补充剂和安慰剂的使用情况,通过受试者归还药物容器来确定。基础治疗:两组患者均采取优质低蛋白饮食(0.8 g/kg/day的蛋白质摄入)配合复方α-酮酸 (4片, 3次/日),同时控制血压、控制血糖,纠正肾性贫血,纠正酸碱平衡及水电解质紊乱等慢性肾病一体化治疗。此外,益生菌组给予双岐杆菌乳杆菌三联活菌片(0.5g/片,每克含长双岐杆菌不低于1.0×107CFU、保加利亚乳杆菌不低于1.0×106CFU、嗜热链球菌1.0×106CFU,内蒙古双奇药业股份有限公司,国药准字S19980004),每次2.0g,3次/日,疗程为6月。对照组给予安慰剂,每次4片,每日3次,连用6月。

1.4 随访观察指标

以患者入院后知情同意入组为研究起点,以失访、死亡、严重不良反应、血肌酐升高至起始的 2 倍以上,或者需要透析替代治疗为随访终点。随访过程中收集两组患者治疗前后的血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C等生化指标,同时收集超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白细胞等炎症标志物。同时统计并比较两组患者治疗的依从性,遵医嘱服药、不规律服药及停止服药的情况。依从性=遵医嘱服药例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者肾功能及炎症因子比较

两组患者治疗前后肾功能对比,实验组尿素氮、肌酐、eGFR较对照组下降趋势更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后炎症因子对比分析,实验组CRP、白细胞、IL-6较对照组下降幅度更大,差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者依从性和严重不良反应比较

两组患者依从性好,两组依从性分别是[93% (89%～97%) vs 92% (91%～97%);P= 0.860],无统计学差异。此外,实验组发生不良反应5例(12.5%),2例出现肺部感染(与治疗无关),1例意外跌倒,1例出现与治疗无关的冠心病给予了介入手术治疗,1例因意外死亡。安慰剂组发生不良反应3例(7.5%),1例并发肺部感染,1例跌倒,1例与治疗无关的冠心病给予了介入手术治疗。

3 讨论

在本研究中,我们评估了益生菌辅助治疗在非透析CKD患者中的治疗效果。通过给予3期到5期的非透析慢性肾脏病且肾功能进展风险较高的患者6个月的益生菌辅助治疗,并且随访收集数据发现患者耐受性良好,无明显不良反应。进一步分析随访数据发现,益生菌辅助治疗的实验组肾功能较稳定,肌酐、尿素氮下降,肾小球滤过率稳定。此外,我们的研究还观察到炎症因子CRP、IL-6较治疗前明显下降。

众所周知,虽然在CKD治疗期间常规要求低蛋白饮食以达到减少毒素产生,从而达到延缓肾脏病进展的目的,但是蛋白质降解产生毒素过程仍然存在,对各脏器的损害也就随之而来,因此模拟肠道微生物群来减少氨基酸向三甲胺正氧化物、对甲酚硫酸盐、硫酸吲哚酚等毒素的转换是非常有益的。本研究中,我们观察到CKD患者治疗期间给予益生菌治疗能够使毒素水平下降,比如临床上使用最为广泛的小分子毒素,尿素氮、肌酐、尿酸等,以往的研究也有相同的研究结果,如在针对肾病患者的双盲,安慰剂对照,交叉多中心试验表明,使用益生菌与血尿素水平的降低有关,并观察到血清尿酸和肌酐水平呈下降的趋势[8]。

CKD患者体内存在肠道菌群失调,容易出现肠道内毒素或者细菌移位,进而导致患者长期处于微炎症状态。以往的研究发现常见的促炎症标志物CRP、白介素-6(IL-6)等在CKD患者中均高于健康人群,多数学者认为炎症反应与肾功能的稳定呈负相关。在一项荟萃分析中发现CKD透析患者给予益生菌治疗后患者体内的CRP水平显著降低[9]。在本研究中,主要观察的炎症生物标志物是CRP和IL-6,益生菌治疗后观察到CRP和IL-6的下降具有统计学意义。CRP、IL-6这两种因子都是促炎细胞因子,与CKD患者的蛋白质-能量消耗、营养不良、甚至是微炎症状态密切相关,炎症细胞、炎症因子通过多种途径参与肾小球硬化的发生发展。考虑主要是因肾小球硬化与动脉粥样硬化在病理改变和病理生理机制上具有相似性。Navab指出在慢性肾脏病(CKD)患者中长期的慢性炎症状态可加速血管的动脉粥样硬化过程,使慢性肾脏病(CKD)患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加。因此,改善炎症反应能够控制CKD的进展。

在CKD期间使用益生菌的还有一个重要的注意事项,就是评估患者的依从性,观察不良反应。在本研究中给予益生菌治疗的患者依从性良好,能够耐受治疗。以往的研究虽然少数有记录了益生菌使用过程中的不良事件,但是无严重不良反应,其中3项研究在研究期间报告无不良事件,1项研究报告[10]了在补充益生菌期间出现呕吐和恶心病例,一名患者在睡眠期间出现心肌梗死,研究的作者认为,该患者的严重不良事件是由大量吸烟以及对随访的不良依从性引起的。因此,益生菌治疗在很大程度上是相对安全的。

除此之外,益生菌在非透析CKD患者中使用还可能带来意外的收获,比如改善患者的便秘情况,此外,能够产生草酸盐降解酶的草酸氧化杆菌有助于去除患者肾内积累的草酸盐结晶产生额外获益。大多数患者认为他们的生活质量有了实质性的改善。当然,我们应该要认识到益生菌在慢性非透析肾脏病患者治疗过程中潜在的不良反应,如随着使用时间的延长,可能出现严重的心脑血管事件以及益生菌剂量不足无法达到可能的治疗效果等局限性。未来需要更多设计合理的前瞻性、随机对照的队列研究进一步验证其有效性。

总之,经过研究表明,对于患有3至5期CKD的成年患者给予6个月的益生菌辅助治疗耐受性良好,未出现严重并发症。在补充益生菌辅助治疗后,患者的肾功能尿素氮、肌酐、肾小球滤过率相较于安慰剂组有所下降,同时炎症指标CRP、IL-6亦有下降。CKD的患病率不断上升,加上高死亡率和发病率以及治疗费用,迫切需要进一步研究具有成本效益的治疗方法,如益生菌治疗。未来需要精心设计的研究,以便能够发现这种治疗的全部潜力,支持其在临床应用。