四例儿童肝豆状核变性诊治分析及文献阅读

高丽香,李艳红,李琳霞,刘 旭,杨 霞

(1.云南省保山市龙陵县人民医院 儿科,云南 龙陵 637957;2.昆明医科大学第二附属医院 儿科,云南 昆明 650101)

1 临床资料

病例1:男,6岁,因“皮肤黄染、精神差7天”于2017年9月6日入院。当地县医院诊断“肝损伤”。查体:精神差,面色苍黄,肝区叩击痛。血常规:WBC:17.22×109/L,Hb:61g/L,红细胞平均体积:119.8Fl,网织红细胞:19.48%,直接抗球蛋白实验:阳性,肝功:ALB:29.0 g/L,ALT:10 U/L,AST:66 U/L,总胆红素(Total bilirubin,TBIL):65.4umol/L,直接胆红素(Direct bilirubin,DBIL):42.0umol/L,间接胆红素(Indirect bilirubin,IBIL):23.4 umol/L,贫血三项、葡萄糖-6磷酸脱氢酶活性、肝炎病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、肝胆胰脾双肾B超等检查正常,淋巴结B超:双侧颈部、腋窝及腹股沟区见多发淋巴结声像,结构未见异常,骨髓细胞学提示增生性贫血,铜蓝蛋白测定:0.1g/L(正常值:0.22～0.58g/L),双眼角膜未见K-F环,24 h尿铜:412.5μg(18-450μg),头颅MRI未见异常,全外显子基因检测:ATP7B基因外显子区域检测到5个突变,与肝豆状核变性的相关性不明确。予输血、对症治疗,患儿黄染消退,贫血好转出院,出院诊断:(1)溶血性贫血;(2)肝豆状核变性(Hepatolenticular De-generation,HLD),嘱低铜饮食,定期随访。患儿出院后2月因呼吸道感染再次入院,入院后肝功ALT:112U/L,AST:186U/L,谷氨酰氨基转移酶(γ-glutamyltransferase,GGT):258U/L,复查血清铜蓝蛋白:0.04g/L,双眼角膜见K-F环,24 h尿铜712.5μg,确诊:HLD,予低铜饮食、青霉胺、维生素B6、锌制剂、谷胱甘肽等治疗。出院后口服青霉胺3月复查24 h尿铜1156.8μg,共服药6月停药,已随访约4年,患儿肝功能正常,24 h尿铜161.7u,未再出现贫血,无特殊不适。

病例2:男,11岁,因“纳差、腹痛、皮肤巩膜黄染3周”于2020年4月3日入院。当地县医院腹部CT及核磁示“胆囊结石伴急性胆囊炎、肝硬化”,转至本院肝胆外科,术前检查:ALB:27.2g/L,ALT:141U/L,AST:158U/L,总胆汁酸(Total Bile Acid,TBA):7.8umol/L,TBIL:17.2umol/L,DBIL:9.5umol/L,凝血功能:PT:19.8 s,活化部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time,APTT):55.1秒,为明确病因转本科室。查体:精神差、嗜睡,全身皮肤黄染,肝脏未触及,Murphy征阴性。进一步检查肝炎全套、甲胎蛋白测定、血氨、EBV、头颅核磁平扫+增强、脑电图未见异常,铜蓝蛋白测定:0.04g/L,双眼角膜见K-F环,诊断:(1)HLD;(2)肝硬化,予低铜饮食、青霉胺、锌制剂、维生素B6等治疗患儿病情好转出院。患儿未遵医嘱及时复诊、未严格低铜饮食及规律驱铜治疗,1年后电话随访,已出现肝衰竭。

病例3:男,14岁,因“乏力2月余,双下肢水肿1月”于2020年6月9日入院。当地市级医院对症治疗无效转至本院。患儿出生时双足外翻,自小行走困难,注意力不集中,学习不佳,患儿父母系姑表亲,有一姐姐8岁时因“腹水”死亡,2个妹妹体健。查体:蹒跚步态,双上肢肌力Ⅳ级,双下肢肌力Ⅱ级,双膝关节以下凹陷性水肿,踝关节以下明显,四肢肌肉萎缩。单基因遗传病检测示:COLA3异常(提示可能与肌张力障碍27型、U1lrich先天性肌肉萎缩症1型、Bethlem肌病1型等肌病有关)。入院后X检查提示:骨盆倾斜、旋转;左股骨上段局部骨质密度不均;B超示肝损伤、脾大声像。铜蓝蛋白:0.03g/L,双眼角膜见K-F环。诊断:(1)HLD;(2)肌肉骨骼系统先天畸形。予低铜饮食、青霉胺、锌制剂、维生素B6等治疗后好转出院。患儿出院后未返院复查,现出院1年电话随访已瘫痪。

病例4:男,9岁2月,系病例3的弟弟,因“腹胀、上腹部不适,皮肤黄染5天”入院。当地卫生院就诊时发现患儿肝大,转至当地市级医院就诊,诊断:(1)肝硬化;(2)急性胆囊炎;予抗感染及对症治疗无好转。入院查体:右锁骨中线肋下4cm可触及肝脏,剑突下1.5cm可触及肝脏,肝区叩击痛明显。移动性浊音阳性。家族史同病例3。入院后肝胆胰脾MRI平扫示:(1)肝硬化,肝脏多发结节,脾大。肝功:未见明显异常,铜蓝蛋白:0.06g/L,双眼角膜见K-F环。诊断:(1)HLD;(2)肝硬化。入院后予低铜饮食,青霉胺、锌制剂、维生素B6等治疗,患儿脏器功能好转出院,目前正处于随访阶段。

2 讨论

HLD是一种常染色体单基因隐性遗传病,是位于13号染色体的ATP7B基因突变,致胆道排铜障碍及血清铜蓝蛋白合成减少,大量铜沉积而引起各系统异常症状,主要以肝脏、神经精神症状等多见,患者多在10～13岁起病[1]。本科的上述4例病例中,确诊年龄分别为6岁、9岁2月、11岁、14岁,3例主要表现为不明原因的黄疸,2例患儿查体可触及肝脏肿大,影像学检查表现为肝硬化,1例患儿以骨骼肌肉病变为主,虽然其肝酶正常,但肝脏B超已提示“肝损伤”。故对于原因不明的肝病或黄疸肝损伤患儿,应考虑该病的可能性,尽早检测血清铜蓝蛋白、眼科会诊关注有无角膜色素环,必要时完善基因筛查。

HLD是可治疗的遗传性疾病之一,包括饮食控制、药物治疗和肝移植。新的治疗进展包括抗氧化治疗[2]、基因治疗[3]、和细胞移植[4,5]等,但其确切的疗效和安全性仍需大量临床试验证实。

HLD通过早期确诊、终身治疗监测,大多预后良好。本科室4例患儿中,有3例最终发展为肝硬化、肝衰竭、瘫痪状态,预后差,分析原因如下:(1)HLD是一种罕见病,全球发病率约1/2600～1/30000[1],可累及多个系统而首诊于不同的科室,因此,临床工作中容易误诊或漏诊。国内报道[6,7]部分HLD患者在确诊前被误诊为“脑血管意外、癫痫、脑炎、精神分裂症、肾炎、免疫性血小板减少症、关节炎”。本科室4例患者中,首诊医院为乡镇卫生院以及县、市级医院儿科,2例误诊为胆囊炎,1例误诊为系统性红斑狼疮,1例以溶血性贫血为首发症状,1例为肌肉骨骼畸形,均有漏诊和误诊;(2)家属认知水平低,依从性差,除病例1外,余3例外地患儿,家属均未遵医嘱定期随访。

综上所述,为改善HLD患儿的疗效、预后和生活质量,首先,临床医生应加强对本病的认识,掌握HLD累及各系统的表现,详细询问家族史,针对不明原因肝脏、血液、神经系统等多系统损伤患儿,积极开展HLD筛查;其次,一旦确诊,主管医师需与家属进行详细的疾病教育,让家属充分认识并理解本病需“终身治疗”,熟知定期随访对疾病预后的重要性,提高随访的依从性;最后,对于少数依从性差的患者,医生需建立长期随访和患者管理制度,如电话随访或网络在线随访等,了解患者出院后的疾病转归、用药状况、心理及饮食等,为患者提供复诊提醒、健康宣教、医疗咨询等服务,从而改善患者预后。