胺碘酮联合比索洛尔治疗心力衰竭并室性心律失常的Meta分析*

林航羽,岳 莎,徐 玥,梁月琴

(昆明市延安医院 药学部,云南 昆明 650000)

心力衰竭是各类心脏疾病导致心功能不全的一类综合性疾病,主要表现为心肌收缩力下降导致心排血量不能满足机体需求,组织器官灌注不足,同时出现肺循环及体循环淤血[1]。心力衰竭患者死亡率较高,5年生存率与恶性肿瘤类似,并易发生猝死,而室性心律失常是导致猝死的重要原因之一[2]。胺碘酮和比索洛尔均为心律失常治疗药物。胺碘酮同时拮抗α和β肾上腺素受体,可延长心房和心室组织动作电位及有效不应期[3]。比索洛尔通过阻断心脏β1受体,减慢心率,降低心肌收缩力,减少心排出量发挥作用。两者联合应用,有利于改善心衰患者心律失常情况,降低死亡风险。目前使用胺碘酮联合比索洛尔治疗心力衰竭合并室性心律失常相关研究较少,安全性及有效性有待进一步验证,本文通过Meta分析进一步确定其有效性,为临床用药选择提供参考,现报告如下。

1 资料和方法

1.1 资料检索

以胺碘酮、比索洛尔、Amiodarone、Bisoprolol为检索词,检索中国知网、万方、维普网、PubMed、Embase等数据库从建库起至2022年4月文献。

1.2 纳入标准

(1)研究类型:已发表的随机对照试验;(2)研究对象:临床诊断为心衰合并室性心律失常的患者;(3)干预措施:研究组采用胺碘酮联合比索洛尔治疗,对照组采用单用胺碘酮治疗,单用比索洛尔治疗或者胺碘酮联合美托洛尔治疗。

1.3 排除标准

(1)重复发表的文献;(2)数据无法提取的文献;(3)单纯心律失常或合并非心力衰竭的其它心律失常患者;(4)未设立对照组;(5)非随机对照试验;(6)文献的研究结果存在质疑。

1.4 纳入研究的质量评价

采用Jadads质量评价法[4]对纳入的文献进行独立的方法学质量评价,评分包括4项,即随机序列的产生、随机化隐藏、盲法和撤出与退出。评分<3分为低质量文献,评分≥3分为高质量文献。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager5.3软件进行Meta分析。计数数据(如显效率、有效率和总有效率)用比值比(Odds ratio,OR)作疗效分析统计量;计量数据(如心率,射血分数等)用均数差(Mean Difference,MD)作疗效分析统计量,两者均用95%CI表示。对各纳入文献进行异质性检验,若I2>50%时,则各研究间有显著的异质性,采用随机效应模型进行合并效应量;I2≤50%时,则各研究间无显著的异质性,采用固定效应模型进行合并效应量。

2 结果

2.1 文献筛选结果

最初检索到文献304篇,其中英文46篇,中文258篇。初步排除不相关研究和重复性文献276篇后,获得28篇文献。再次排除14篇不符合纳入标准的研究,最终纳入14篇文献。具体见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

经过筛选,最终有14篇[5-18]文献被纳入。

14篇文献均为随机对照研究;研究组用胺碘酮联合比索洛尔(ADT+BSLE),对照组单用胺碘酮(ADT),单用比索洛尔(BSLE)或胺碘酮联合美托洛尔(ADT+MTLE)。试验合计共有1181例患者,对照组591例,研究组590例。

有8项研究[6,8,12,14-18]报道采用随机分组方法,其余研究方法不恰当或未报告。全部纳入研究均未报道是否采用盲法。根据Jadads评分表评分,文献评分为0～3分。纳入文献的基本信息及Jadads评分详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心功能疗效

5篇文献[7-9,12,13]报道心功能疗效总有效率(包含显效率及有效率),结果显示无异质性(P=0.69,I2=0%),与对照组相比,研究组心功能总有效率更高,差异有统计学意义(OR=3.62,95%CI:1.97～6.64,P<0.001),详见图2。

图2 心功能疗效总有效率Meta分析森林图

其中,对心功能疗效的显效率和有效率单独进行分析。结果显示,与对照组相比,研究组显效率更高,差异有统计学意义(I2=22%;P=0.004,OR=1.81);有效率也更高,但差异无统计学意义(I2=0%;P=0.44,OR=1.17)。

2.3.2 抗心律失常疗效

5篇文献[5,8,9,12,13]报道抗心律失常疗效的总有效率,结果显示无异质性(P=0.44,I2=0%),与对照组相比,研究组总有效率更高,差异有统计学意义(OR=3.11,95%CI:2.01～4.83,P<0.001),详见图3。

图3 抗心律失常疗效总有效率Meta分析森林图

其中,对抗心律失常疗效的显效率和有效率单独进行分析。结果显示,对照组相比,研究组显效率更高,差异有统计学意义(I2=0%;P<0.001,OR=2.29);研究组有效率也更高,差异无统计学意义(I2=50%;P=0.07,OR=1.40)。

2.3.3 临床疗效

6篇文献[10,11,15-18]报道临床疗效的总有效率,结果显示无异质性(P=0.68,I2=0%),与对照组相比,研究组临床疗效总有效率更高,差异有统计学意义(OR=3.45,95%CI:2.00～5.94,P<0.001),详见图4。

图4 临床疗效总有效率Meta分析森林图

其中,对临床疗效的显效率和有效率单独进行分析。结果显示,与对照组相比,研究组显效率更高,差异有统计学意义(I2=0%;P=0.005,OR=1.74);有效率也更高,差异无统计学意义(I2=0%;P=0.44,OR=1.16)。

2.3.4 心率

8篇文献[5-10,14,15]报道了治疗前后的患者心率,结果显示无异质性(P<0.001,I2=88%),研究组与对照组相比,患者心率更低,差异有统计学意义(MD=-4.84,95%CI:-6.07～-3.60,P<0.001),详见图5。

图5 心率Meta分析森林图

2.3.5 校正后QT间期(QTc间期)

6篇文献[5,6,8,10,14,15]报道了治疗前后的QTc间期值,各研究间异质性极高(P<0.001,I2=99%),采用随机效应模型。结果显示,与对照组相比,研究组患者QTc值更高,差异无统计学意义(MD=34.85,95%CI:-19.20～88.90,P=0.21)。

图6 QTc的Meta分析森林图

2.3.6 射血分数(Ejection fraction,EF)

3篇文献[5,6,14]报道了治疗前后患者射血分数,结果显示无异质性(P=1.00,I2=0%),与对照组相比,研究组患者射血分数值更高,差异有统计学意义(MD=8.53,95%CI:7.90～9.15,P<0.001),详见图7。

图7 射血分数Meta分析森林图

2.3.7 左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)

6篇文献[7,8,10,11,15,17]报道了治疗前后的左室射血分数,研究间异质性较高(P=0.005,I2=70%),结果显示与对照组相比,研究组左室射血分数值更高,差异有统计学意义(MD=7.45,95%CI:5.91～8.98,P<0.001),详见图8。

2.3.8 右室射血分数(Right ventricular ejection fraction,RVEF)

3篇文献[8,10,17]报道治疗前后患者右室射血分数,各研究间有明显异质性(P=0.002,I2=84%),采用随机效应模型分析。结果显示,与对照组相比,研究组患者右室射血分数值更高,差异有统计学意义(MD=2.59,95%CI:1.72～3.45,P<0.001)。

2.3.9 N末端脑钠肽前体(N-terminal precursor brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

2篇文献[8,17]报道患者脑钠肽前体值,各研究间异质性较低(P=0.21,I2=36%),结果显示与对照组相比,研究组脑钠肽前体值更低,差异有统计学意义(MD=-182.88,95%CI:-223.56～-142.21,P<0.001)。

2.3.10 心肌肌钙蛋白Ⅰ(Cardiac troponin I,cTnⅠ)

2篇文献[8,17]报道心肌肌钙蛋白Ⅰ值,各研究间无异质性(P=0.81,I2=0%),结果显示与照组相比,研究组患者cTnⅠ值更低,差异有统计学意义(MD=-0.05,95%CI:-0.06～-0.04,P<0.001)。

2.3.11 P-R间期

2篇文献报道[5,9]P-R间期时间,各研究间无异质性(P=0.46,I2=0%),结果显示与对照组相比,研究组P-R间期时间更长,差异有统计学意义(MD=16.93,95%CI:5.13～28.73,P=0.005)。

2.4 敏感性分析

由于上述心率、右室射血分数、左室射血分数3个指标异质性较高,依次进行敏感性分析。分析结果显示,3个指标剔除个别文献后异质性明显下降,但分析结果较之前并无变化,说明上述分析结果较为稳定,具备参考价值。

2.5 亚组分析

由于上述分析中QTc值异质性较高,故按对照组治疗方式不同分别进行亚组分析,结果显示:

(1)当对照组为胺碘酮联合美托洛尔组[8,10]时,异质性降低(P=0.47,I2=0%),结果显示,与对照组相比,胺碘酮联合比索洛尔组QTc值更低,差异有统计学意义(MD=-21.45,95%CI:-30.42～-12.48,P<0.001)。

(2)当对照组为单用比索洛尔组[5,6]时,异质性降低(P=0.91,I2=0%),结果显示,与对照组相比,胺碘酮联合比索洛尔组QTc值更高,差异有统计学意义(MD=99.29,95%CI:91.33～107.25,P<0.001)。

(3)对照组为单用胺碘酮组[14,15]时,异质性仍较高(P<0.001,I2=99%),结果显示,与对照组相比,研究组QTc值更高,差异无统计学意义(MD=25.45,95%CI:-121.92～172.81,P=0.74)。

2.6 发表偏倚

5篇文献[7-9,12,13]报道心功能疗效的总有效率,以有效率做漏斗图,基本对称,大部分值均位于95%CI线内,表示发表偏倚较小,见图9。

图9 患者心功能疗效总有效率漏斗图

3 讨论

心力衰竭的病理生理十分复杂,属于进行性病变,是各种心脏病的严重阶段,其治疗取决于病因、症状和射血分数。目前,心衰的治疗药物主要以利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂类药物、β受体阻滞剂为主,以强心剂为辅。胺碘酮及比索洛尔作为治疗心律失常的经典药物,二者联用可进一步减轻心脏后负荷,改善心功能,有较好的治疗效果,特别β1受体阻滞剂的长期应用可改善患者生存率。

心衰患者再住院率及死亡率与左室射血分数、脑钠肽前体等指标水平有关[19]。本文对胺碘酮联合比索洛尔治疗心力衰竭合并室性心律失常的疗效进行荟萃分析,对上述影响因素分别进行对比,结果显示该方法除了对患者QTc影响差异不明显外,临床疗效、射血分数、脑钠肽前体等10项指标均优于单用胺碘酮,单用比索洛尔或者胺碘酮联合美托洛尔组。虽然研究结果对胺碘酮联合比索洛尔的治疗效果进行了肯定,但该研究仍存在一定的局限性,如本次分析纳入的研究样本量小,同时心衰及心律失常种类较多,疾病类型不同、患者合并的基础疾病不同均可影响研究的异质性情况。因此,有待开展更规范的研究方案来进一步验证,指导临床更合理用药。