探索PLA2R和THSD7A对诊断特发性膜性肾病的价值*

顾伟男,周 竹

(昆明医科大学第一附属医院 肾脏内科,云南 昆明 650032)

根据病因将膜性肾病(membranous nephro-pathy,MN)分为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy,SMN)。绝大部分IMN患者肾组织中存在M型磷脂酶A2受体(Phospholipase A2 receptor,PLA2R),但在SMN或其他肾脏病患者则鲜有发现;1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain-containing 7A,THSD7A)是近年来发现的诱发IMN的第二个抗原,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年8月-2021年1月在昆明医科大学第一附属医院行肾脏穿刺活检患者病历资料。若肾穿报告提示MN,则加作PLA2R、THSD7A检测。排除2例资料不全者,入组146例。

1.2 探索PLA2R和THSD7A对IMN诊断的价值

从此次肾穿入组病例中挑出MN病例,分为IMN组和SMN组。诊断IMN应当符合以下标准:肾穿报告提示MN,未见可导致SMN的致病因素。SMN致病因素见表1。建立诊断性实验,分析PLA2R、THSD7A以及二者联合的诊断IMN的效率,分别测定灵敏度(sensitivity,Se)、特异度(specificity,Sp)、阳性预测值(positive predictive value,PV+)、阴性预测值(negative predictive value,PV-)、阳性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio,LR-)、约登指数(Youden index)。

2 结果

此次入组的各肾穿病理类型数量及占比见表2,占比较多的依次是IgA肾病、膜性肾病。

表2 肾穿患者病理表现构成情况 [n(%)]

表3 IMN病人和SMN病人的一般资料比较

PLA2R与THSD7A诊断IMN的统计数据见表5。结果提示PLA2R抗体联合THSD7A抗体诊断IMN有着较高的灵敏度,PLA2R抗体诊断有着较高的约登指数,THSD7A抗体诊断有着较高的特异度。

表4 PLA2R抗体、THSD7A抗体、PLA2R抗体联合THSD7A抗体病例例数分布

表5 PLA2R抗体、THSD7A抗体、PLA2R抗体联合THSD7A抗体诊断IMN的效能比较

3 讨论

IMN的病理表现比较单一,主要为基底膜改变或系膜细胞节段性轻度增生;而SMN还有节段性硬化、新月体形成等,甚至多种免疫复合物的沉积。PLA2R是一种主要表达于人肾小球足细胞的跨膜糖蛋白,大多数IMN患者具有针对PLA2R的抗体。一项临床荟萃中共纳入35项研究共计6085例病例,分析并且得出PLA2R诊断IMN的敏感度为65%,特异度为97%[1]。不同地区PLA2R的敏感性表现出较大的差异,其中我国的人群为71%～89%[2]。梅奥医学中心发现在肾功能正常且可排除继发性致病因素的情况下,PLA2R抗体滴度≥20RU/mL的肾脏病患者诊断为IMN的阳性率极高[3]。THSD7A是一种主要分布于肾小球足细胞基底面、足细胞内吞室、足突和裂隙膜的膜结合蛋白,是IMN发病的第二靶抗原,THSD7A抗原沉积物与THSD7A抗体在IMN中的阳性率一致,阳性率较低,但特异度接近100%[4]。有报道称THSD7A还可在恶性肿瘤中表达[5]。PLA2R抗体滴度还可预测IMN的进展,有研究表明该抗体滴度大于200RU/mL是疾病进展的独立危险因素[6],滴度低的患者较滴度高的患者自发缓解率更高。在部分IMN患者中未检测到PLA2R抗体有几个可能的原因。(1)可能存在其他靶抗原;(2)可能存在未被揭示的隐性表位。(3)尽管我们所有的患者都有一定程度的蛋白尿,但在采集样本时,一部分患者可能已经不再有免疫活性[6]。

PLA2R阴性的患者中发现外显蛋白1/2(exostosin1/exostosin2,EXT1/EXT2)和Nel样Ⅰ型分子蛋白(Nel-like molecule-1,NELL-1)。80%以上的EXT1/EXT2阳性病例活检显示提示SMN的特征。因无法检测到抗体,国外学者[7]提出这种分子标记物可能是自身免疫性疾病相关的MN的生物标记蛋白,而不是靶抗原。NELL-1较多表达于成骨细胞,在肾小管中也有发现。在最近一项研究中,29例PLA2R阴性的MN病例NELL-1显示阳性,在所有病例中都观察到IMN病的临床和组织学特征[8]。信号素3B(Semaphorins3B,Sema 3B)是一种分泌蛋白,已在内皮细胞、足细胞和管状上皮细胞中检测到其受体。Sema 3B相关的MN存在于儿童(73%)及年轻人(27%)中[9],提示该类疾病可能与遗传相关。原钙粘蛋白7(protocadherin-7,PCDH-7)是细胞表面的一大组跨膜蛋白,介导细胞间的识别和粘附,主要存在于老年患者中[9],其意义仍待进一步探索。本段所述MN新型标记物除EXT1/EXT2外,其余均能在血中测得抗体。弄清楚每种分子标记物有何意义、作用将是研究MN的新方向,MN可能只是肾损伤的结果,而这些分子标记物是原因。