ADC 定量对鉴别肝血管周上皮样肿瘤与肝细胞癌的价值

黄训波 张流柳 李畅 唐广磊 张繁

肝血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）属于罕见间叶源性肿瘤［1］。本病罕见，缺乏特异性征象，术前准确诊断较困难，一般易诊断为肝脏恶性肿瘤［2］。部分肝PEComa 在影像上常误诊为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［3］，术前常需要MRI 结合经皮细针活检来确诊［4］。在治疗上，肝PEComa 与HCC 也相差甚远，小的肝PEcoma 可密切随访，必要时进行干预，但对于肿瘤较大或随访期间肿瘤明显增大的患者则有手术指征［5］。因此鉴别肝PEComa 与HCC有助于患者的临床决策，避免过度治疗，术前诊断意义重大［6］。

肝PEComa 与HCC 在磁共振成像上的表现较为相似，国外研究发现女性发病和DWI 受限有助于区分两者［7］。而表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）定量在鉴别实性良性和实性恶性肝脏病变有一定的作用［4］。基于此，本研究拟通过ADC 定量鉴别肝PEComa 与HCC。

资料与方法

1.研究对象

收集2015 年1 月～2022 年12 月中山大学附属第一医院经手术病理证实的17 例肝PEComa临床及MRI 资料，其中男6 例，女11 例，年龄29～69，（40.05±10.99）岁，中位年龄39 岁。

另外根据肝PEComa 性别匹配同期HCC 病例45 例，包括2 组（HCC-A 组19 例、HCC-B 组26例）。总纳入标准为：（1）肝PEComa 和HCC 均为单发病灶；（2）术前均采用磁共振普美显平扫加增强扫描及DWI 扫描；（3）MRI 扫描前肿瘤未接受任何治疗。HCC-A 组需满足以下条件：无乙肝病史、肝硬化、转移和/或癌栓，血清甲胎蛋白阴性；HCC-B 组需满足以下条件：有乙肝病史，轻度肝硬化，无癌栓及血清甲胎蛋白阴性。无肝硬化的具体要求是实验室检查无肝硬化证据，MRI 图像上无肉眼可识别的肝硬化背景（包括无肝脏边缘波浪状改变，无脾大，无门静脉高压及侧支循环开放等）。排除标准：（1）患者欠配合，呼吸运动伪影较大，影响观察效果；（2）未采用普美显增强及统一的DWI 扫描方案；（3）病灶靶区太小或靠近肝包膜，靶区出血、钙化或坏死，无法满足面积为20 mm2的ROI 测量。

本研究经中山大学附属第一医院伦理委员会审核通过，患者知情同意豁免。

2.MRI 检查及影像评估

本研究采用Magneton Prisma 3.0 T 和Magneton Vida 3.0 T 超导MR 仪（Siemens Healthcare Sector，Erlangen，Germany）行上腹部平扫及动态增强扫描。采用16 通道体部线圈，取仰卧位进行图像采集，扫描范围覆盖膈顶至肝脏下缘。患者均行常规肝脏MRI 扫描序列，增强前包括屏气相T2WI、T13DDixon 序列。特异性对比剂钆塞酸二钠（gadoxetate disodium，Gd-EOB-DTPA，普美显，Bayer）增强MRI 扫描采用T1WI 压脂三维容积内插屏气检查（three dimensional volume interpolated breath-hold examination，3D-VIBE）序列，包括增强前期、动脉期（3 期，静脉注射后20～40 s 内采集）、门静脉期（3 期，50～70 s）、延迟期（1 期，100～120 s）、T2WI，DWI（b=0、50、400、800 s/mm2）及ADC 图，肝胆特异期（延迟20 min）。Gd-EOB-DTPA 经肘静脉注射，流率为2 ml/s，剂量为0.1 ml/kg，对比剂与生理盐水等比混合后注射，再注射20 ml 生理盐水。本研究DWI 序列在动态增强最后一期和肝胆特异期的间期完成扫描。

由两位从事腹部MR 诊断12 年及10 年经验的放射科医生分别进行影像学特征观察和ADC值测量，两位医生盲法独立评估和测量，意见不同时共同协商达成一致。MR 影像分析内容包括：（1）形态学特征：定位、大小、有无出血钙化囊变。（2）信号特点：T1WI、T2WI 序列；动态增强扫描动脉期及门脉期强化特点；肝胆特异期摄取情况；DWI 是否受限。ADC 定量：依据平扫和增强确定肿瘤实性组织，在实性组织中避开坏死、血管、钙化及出血区，确定扩散最受限区（多处扩散受限时，测值确定扩散最受限处），进行ADC 值测量。采用圆形兴趣区（region of interest，ROI），大小约20 mm2，每个病灶测三次，取两人测量值的平均值。

3.统计分析

使用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料以均值±标准差或四分位数间距来表示，计数资料以例数及百分比来表示。计量资料的比较采用独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验；计数资料的比较采用卡方检验或Fisher 精确检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）、诊断界值、敏感度和特异度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.影像学特征

肝PEComa 组和两组HCC 在MR 普美显增强扫描的特征总结见表1。

表1 肝PEComa 组和两组HCC 在MR 普美显增强扫描的特征

肝PEComa 组增强表现为“快进快出”的比例为94.1%（16/17），与HCC-A 组84.2%（16/19）、HCC-B 组92.3%（24/26）相比，任意两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；肝胆特异期无对比剂摄取的比率三组依次为82.4%（14/17）、73.7%（14/19）、46.2%（12/26），两两相较差异无统计学意义（P＞0.05）。“快进快出”的增强模式和肝胆特异期无对比剂摄取不能区分肝PEComa 和HCC（图1～4）。

图1 肝PEComa 患者，女，69 岁。a)T2WI 脂肪抑制序列肝左叶肿物呈高信号；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）图像上为高信号；c)ADC 图呈稍低信号，扩散轻度受限，最低ADC 值969.7×10-3 mm2/s；d)增强动脉早期肝左叶肿物明显强化；e)门脉期肝左叶肿物强化减退，呈快进快出改变；f)肝胆特异期无EOB 摄取，肿物整体呈低信号

2.ADC 值及诊断界值、诊断效能

肿瘤ADC 定量分析显示各组最受限区域的ADC 值分别为，肝PEComa 组（791.9±298.8）×10-3mm2/s、HCC-A 组（576.39±154.61）×10-3mm2/s及HCC-B 组（560.71±166.01）×10-3mm2/s，肝PEComa组和任一HCC 组之间均存在显著性统计学差异（P＜0.05），两个HCC 组之间无显著性统计学差异（P ＞0.05）。以ADC值鉴别诊断肝PEComa 和HCC的诊断界值为785.75×10-3mm2/s，诊断敏感度76.5%和特异度95.0%，AUC 为788×10-3mm2/s[（608～968）×10-3mm2/s]。

讨 论

1.肝PEComa 的临床特点

图2 HCC 患者，女，66 岁。a)T2WI 示肝左叶肿物呈高信号；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）图像上为高信号；c)ADC 图呈稍低信号，扩散受限，最低ADC 值577.2×10-3 mm2/s；d)增强动脉早期肝左叶肿物明显强化；e)门脉期肝左叶肿物强化减退，呈快进快出改变；f)肝胆特异期肿物少量EOB 摄取，整体呈稍低信号

图3 肝PEComa 患者，女，44 岁。a)T2WI 脂肪抑制序列肝右叶肿物呈高信号；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）图像上为高信号；c)ADC 图呈稍低信号，扩散轻度受限，最低ADC 值725.7×10-3 mm2/s；d)增强动脉早期肝左叶肿物明显强化；e)门脉期肝左叶肿物强化减退，呈快进快出改变；f)肝胆特异期肿物少许EOB 摄取，整体呈稍低信号

图4 HCC 患者，女，50 岁。a)T2WI 示肝右叶肿物呈高信号；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）图像上为高信号；c)ADC 图呈明显低信号，扩散明显受限，最低ADC 值504.1×10-3 mm2/s；d)增强动脉早期肝右叶肿物明显强化；e)门脉期肝右叶肿物强化减退，呈快进快出改变；f)肝胆特异期未见EOB 摄取，肿物整体呈低信号

血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）最早由Ishlakand 于1976 年报道，根据其组织成分可分为混合型、脂肪瘤型、肌瘤型和血管瘤型。其组织学特征是HMB-45 阳性，通常发生在非肝硬化的女性患者［8］。血管周上皮样细胞肿瘤包括上皮样PEComa 和肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML），均可包含平滑肌细胞、脂肪组织和血管成分［1］。本文纳入的PEComa 即上皮样PEComa，具有恶性潜能［9］。

既往认为，肝PEComa 的MR 诊断要点包括：肝内结节或肿块呈圆形或类圆形，边界清楚，膨胀生长，偶见出血、坏死和囊变；T1WI 上表现为低信号，T2WI 高信号，DWI 明显受限；动脉期高强化，门脉期廓清，具有快进快退的特点［10］，与HCC 影像特点极其相似［11］。有研究表明对于无肝硬化背景下的女性患者而言，即使采用肝钆塞酸（普美显）行增强MR 扫描，肝PEComa 也很容易被误诊为HCC［12］。根据影像学特点，结合乙肝肝硬化背景和甲胎蛋白升高，临床工作中诊断HCC 并不困难，但是仍有10%～12% HCC 发生在无肝硬化的患者中［7］。在临床特点相似的情况下，术前准确鉴别肝PEComa 与HCC 存在较大挑战。目前对于肝PEComa 治疗尚无共识，有文献指出肿瘤小于5 cm且穿刺活检无明显恶性特征，可采用密切随访定期观察［13］；对于肿瘤较大或随访期间肿瘤进展，或者影响肝功能、有自发破裂出血或恶变倾向，则应考虑手术切除［5,14,15］。而HCC 应及早干预，两者的处理是有较大差异的；因此，术前准确鉴别两者具有重要的临床意义，可避免肝PEComa 患者因误诊为HCC 而接受不必要的治疗。

既往有学者开展了多项关于肝PEComa 和HCC 鉴别的研究。Lee 等［7］通过比较一系列的MR增强征象，认为女性患者的MR 特征（包括引流静脉早期强化、假包膜的强化、扩散受限、门脉期信号特点、瘤内血管）可以帮助区分两者，但是除了性别差异诊断效能较高之外，尽管其他征象特异度较高，但诊断敏感度低；诊断参数多且复杂，不容易为基层医生掌握。影像组学的方法对于鉴别两者的AUC 相对较高（可达72%左右），但存在实施条件的限制［16］，临床可行性有限。实际临床工作中，无乙肝肝硬化背景的女性HCC 患者也非鲜见，所以寻找一种更简单易行的鉴别手段很有必要。

2.研究设计及结果分析

研究表明多种良恶性病变ADC 值存在显著差异，其中ADC 值可以很好地区分肝脏良性和恶性病变［17］，恶性肿瘤具有高细胞密度和低细胞外空间体积，这是水质子扩散受阻和产生低ADC 值的原因；相反，各种良性病变的特点是细胞外基质增多，细胞密度无明显增加，所以ADC 值偏高［18］。ADC 值定量在鉴别良恶性肝脏实性病变有一定的价值［19］。

本研究基于肝脏普美显增强扫描资料，设立了无肝硬化背景的女性HCC 组和随机HCC 两个对照组，在不考虑临床特点和肝硬化背景的情况下，与肝PEComa 组进行MR 特征比较。研究结果发现，肝PEComa 与HCC 在常规平扫上均表现为T1WI 低信号、T2WI 高信号，T2WI 脂肪抑制序列高信号，与文献报道相仿；增强扫描上“快进快出”的特点，两者也无差异。

肝胆特异期采用细胞外对比剂（Gd-EOBDTPA），该对比剂可被肝细胞摄取，并经胆管排泄。静脉注射后，Gd-EOB-DTPA 通过肝细胞膜上的有机阴离子转运多肽，将对比剂从细胞外间隙转运至肝细胞内，然后经胆小管排泄。肝PEComa没有正常肝细胞，无法通过细胞膜摄取对比剂，因此肝胆特异期无EOB 摄取呈低信号；本组中少数肝PEComa 可见肝胆期摄取EOB，边缘呈稍高信号，可能与肿块边缘有正常肝细胞膜存在有关。通常情况下HCC 内没有正常肝细胞，无法摄取肝胆特异剂而呈低信号；本组中部分HCC 有少许EOB摄取，与肿瘤组织分化程度较高有关。

尽管有研究认为DWI 可以区分两者，但敏感度低，且还需要进一步区分是中等受限或明显受限［7］。本研究中，尝试通过视觉评估各组是否存在扩散受限，发现单纯以受限与否并不能区分肝PEComa 和HCC；因此以ADC 值定量来区分两者。为保证ADC 值的稳定性及准确性：（1）通过平扫及增强各期表现，明确肿瘤实性部分，回避影响ADC 值测量的因素，例如病灶靠近肝包膜或无法配合扫描均不纳入；（2）ROI 要足够大（直径5 mm以上，面积达20 mm2）；（3）ROI 应位于扩散最受限处；（4）两人盲法测量，保证测量的一致性和可重复性，盲法避免主观倾向性的偏倚。本研究发现以ADC 值785.75×10-3mm2/s 为诊断界值，鉴别诊断肝PEComa 和HCC 的诊断敏感度（76.5%）和特异度（95.0%）均较高，AUC 达788×10-3mm2/s。

3.诊断体会和意义

在我国大部分原发性肝癌出现在有乙肝及肝硬化背景基础上，增强特点具有特异性，结合临床资料及实验室检查容易诊断为HCC，本研究的HCC-B 组即按此设定。但是在少数情况下，仍有一些没有乙肝肝硬化背景的HCC 患者，尤其是中青年女性，此时与肝PEComa 的鉴别就并非易事；为保证ADC 值鉴别的有效性和普适性，因而本研究中又设置了HCC-A 组。通过设立HCC-A 组（女性无肝硬化背景组），避免了性别及临床因素的干扰，纯粹以影像特征进行鉴别；再通过HCCB 组的设定，进行一般性的验证。

ADC 值的ROI 勾画需在肿瘤最受限区域进行，因为肝恶性肿瘤存在异质性［20］，不同区域的肿瘤成分分化程度不同，而肿瘤的恶性程度取决于分化最差的区域，因此，ROI 应放在分化最差的区域，即在DWI 图像上表现为最受限的区域，才能准确地给肿瘤定性。

从本研究结果来看，仅通过ADC 值可达到较满意的鉴别效能；这就意味着实际工作中可以尝试采用平扫加DWI 成像来进行鉴别，简化序列也正与优化MR 成像方案的趋势不谋而合［21］，其优点不言而喻——一方面，减少扫描时间，降低患者医疗成本，增加患者的安全性和舒适度［22］；另一方面，提高MR 设备利用率，减低耗损。避免增强扫描，就避免了使用钆对比剂，减少了过敏、肾纤维化及钆沉积的风险或并发症［23］；此外，也不需要采用特异性肝胆对比剂，减轻了患者的经济负担，无需延迟扫描，患者的接受度更高。

4.局限性

本研究的局限性：（1）血管周上皮样细胞肿瘤非常罕见，非肝硬化背景的女性HCC 病例同样很少，且需要完整病例及影像学资料，导致了本研究样本量相对较少，限制了在大规模样本上进行验证；（2）ROI 采用人工手动测量，存在一定的主观性；（3）没有全面观察磁共振所有指标。

无肝硬化背景的女性PEComa 患者容易与HCC 相混淆，磁共振常规平扫及普美显增强表现尚不足以有效区分两者，通过DWI 成像评估肿瘤内部最受限区域并采用ADC 定量，可以有效区分肝PEComa 和HCC，为后续诊疗提供参考。