慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症的炎症机制研究进展

王海婧，赵志伟

（承德医学院附属医院呼吸与危重症医学科，河北承德 067000）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一类可以预防和治疗的疾病，具有持续的呼吸系统症状和气道进行性阻塞的特征[1]。COPD 的发病机制尚不清楚，通常被认为与炎症介质和细胞因子的过表达、炎症信号通路的激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡有关[2]，其中导致COPD发生发展的核心是炎症[3]。

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是慢性阻塞性肺疾病的重要合并症之一[4]。COPD患者中骨质疏松症的总体患病率为38%，骨质疏松性骨折与 COPD 患者的生活质量下降和死亡率增加有关[5，6]。COPD患者骨质疏松症发生的机制目前尚未得出统一定论，年龄较大、吸烟、体力活动减少以及低BMI是可能的发病危险因素；另外，疾病特异性危险因素如全身炎症、肺功能障碍、糖皮质激素使用和维生素D不足/缺乏等均为其可能的危险因素[7]。其中，全身炎症和肺功能下降等疾病特异性因素对骨代谢有重大影响，并可能诱发骨质疏松症[8]。本文拟从炎症角度阐述COPD并发骨质疏松症的相关机制。

1 IL-6导致COPD合并骨质疏松的机制

IL-6是趋化因子家族的一种细胞因子，由4个α螺旋组成，它被翻译成含184个氨基酸的长蛋白，由T细胞、单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞分泌[9]。IL-6 与IL-6受体结合，通过经典信号途径和转移信号途径发挥促炎作用[10]。IL-6受体以膜结合的mIL-6R 和可溶性的 sIL-6R两种形式存在。在经典信号途径中，IL-6与mIL-6R结合形成复合物，该复合物进一步与跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）结合，完成信号传导而发挥促炎作用；在转移信号途径中，IL-6与sIL-6R形成复合物，复合物进一步与gp-130结合，完成信号传导而发挥促炎作用[11]。

慢性阻塞性肺病与恶病质的发生有关，而恶病质与促炎细胞因子（特别是IL-6、IL-1和TNF）的产生增加有关，由此产生的炎症状态导致骨骼和肌肉质量的损失[12]。IL-6已被证明在COPD急性加重中上调[13]。IL-6在COPD中高度表达，并被认为是全身炎症的生物标志物，与肌肉减少症和骨质流失有关[14]。Zhuang等[15]研究发现，IL-6和TNF-α都参与促进破骨细胞的形成，因此，推测炎症细胞因子上调可能在大鼠模型骨质疏松的形成中起重要作用。有研究表明[16]，白介素在COPD患者并发骨质疏松中也起到一定作用，以IL-6为著，IL-6可能影响破骨细胞前体，加快破骨细胞增殖和分化，诱发骨质疏松。IL-6在COPD中高表达，在骨中导致骨质疏松，是COPD并发骨质疏松症的炎症机制之一。

2 RANKL-RANK-OPG途径导致COPD合并骨质疏松的机制

RANKL/RANK/OPG 系统由三个基本信号分子组成：核因子(NF)-kB-配体(RANKL)的受体激活剂，NF-kB(RANK)的受体激活剂，以及OPG，即可溶性诱饵受体骨保护素[17]。RANKL是一种由骨髓基质细胞、骨细胞和成骨细胞表达的肿瘤坏死因子(TNF)家族成员，通常在成骨细胞和活化的 T 细胞上表达，尽管它也可以作为分泌蛋白产生[18]。 RANK是破骨细胞前体细胞表面受体，其作为肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，与RANKL结合，导致这些细胞融合成多核细胞，然后分化成成熟的破骨细胞[19]。成熟的破骨细胞粘附在骨表面，并通过分泌酸和裂解酶促进骨的吸收。OPG具有骨保护作用，并且代表 TNFR 家族的非典型成员，通过与RANK 竞争性结合RANKL，起到阻遏OCs形成和分化、保护骨骼免受破骨细胞介导的过度吸收的作用。

COPD是一种全身性炎症反应，多种炎症介质在COPD形成过程中发挥作用，如白介素、TNF-α、MMP等。胡磊等[20]的研究显示，在COPD患者中，IL-6、TNF-a和IL-1β等炎症因子与RANKL/RANK/OPG的相互作用，可能导致骨量减少和肺气肿的发生。TNF-α具有净骨碎屑作用，它通过促进破骨细胞分化，增加T、B淋巴细胞和破骨细胞中的RANCL表达，以及促进破骨细胞前体中的RANK表达，来刺激骨吸收[21]。在细胞水平上，骨质疏松症的发生主要是破骨细胞过度的骨吸收所致，破骨细胞的活性受RANKL- RANK -OPG通路、雌二醇和多种细胞因子的调控，但只有RANKL是破骨细胞分化和激活所必需的，伴有骨质疏松的COPD患者外周血中RANKL水平明显升高[22，23]。AlQranei等[24]指出，炎症介质（如TNF-α和IL-1）可介导造血祖细胞向破骨细胞分化，导致骨丢失。Yu等[25]研究发现，JTE013 对 S1PR2 的药理抑制作用，或用 S1PRs调节剂 (FTY720) 治疗，都是通过减少炎性细胞因子释放、抑制单核细胞趋化性和遏抑RANKL诱导的破骨细胞来抑制炎性骨丢失。Xiong等[26]研究表明，在COPD患者的肺组织中，RANKL及其受体RANK表达以及IL-17A增加，而OPG通过与RANK竞争性结合RANKL发挥骨保护作用，COPD患者中RANK增多，则与RANKL结合的OPG相对减少，相应的骨保护作用被削弱。而以前对破骨细胞的研究表明，IL-17A可以诱导成纤维细胞或成骨细胞中RANKL的表达，并间接驱动骨破坏，RANKL/RANK/OPG是一种重要的骨质破碎发生信号通路，可调节骨吸收[27]。综上，TNF-α、IL-17A、IL-1β、IL-1、IL-6等炎症因子在COPD中高表达，通过激活RANKL-RANK-OPG途径，正性调控RANK，负性调控OPG，从而导致骨质疏松症。

3 OPN导致COPD合并骨质疏松的机制

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是高度磷酸化的一种酸性糖蛋白，广泛存在于细胞外基质中，大量研究表明，其在各种组织中广泛存在，例如肺血管内皮细胞、巨噬细胞、T细胞等[28]。过去对OPN的研究大多集中在肿瘤领域，但现在已向炎症方向逐渐转变。OPN是一种促炎性生物标志物，同时也具有抗炎作用[29]。OPN在不同的环境中可以发挥不同的作用。在体外，OPN通过ERK和JNK信号通路使暴露环境颗粒物（PM）的人支气管上皮细胞中的IL-1α和IL-1β等炎性细胞因子增加[30]。

OPN在呼吸道中的表达以肺泡巨噬细胞为主，低氧、炎症、损伤、肿瘤的遗传因子及其他因素对OPN的影响都有促进作用[31]。张宏华等[32]调查显示，COPD急性发作和缓解期中OPN浓度均较正常人高， 且COPD急性发作期较缓解期OPN浓度明显升高，其原因与气道炎症、缺氧等因素有关。马金平等[33]的实验结果显示，在COPD炎症早期，OPN可作为促炎性细胞因子趋化巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞，刺激其他促炎细胞因子分泌（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7），加重气道炎症并损害气道；在修复阶段，OPN增加了TGF-β1的表达，促进了肺组织纤维化的进程。另外，OPN还可以使中性粒细胞聚集，增加终末细支气管远端气道内基质金属蛋白酶和其组织因子抑制剂-1（MMP-9和TIMP-1蛋白酶），从而导致肺泡膨胀和破裂；OPN还可以在肺部的炎性组织中表现，它与空气流通受到限制有关，它是导致肺气肿的重要媒介[34]。

在骨中，OPN是一种骨基质蛋白，由骨细胞、破骨细胞和成骨细胞产生，调节破骨细胞的分化、迁移和激活。在细胞水平上，OPN参与干细胞、成骨细胞及破骨细胞（OBs和OCs）的生物活性，调节骨代谢[35]。高水平的骨桥蛋白是骨质疏松症的一个重要危险因素，它积极调节破骨细胞，防止骨矿物质堆积[36]。潜在的机制是：（1）负调控OB增殖，促进OB从活跃生长状态到成熟；(2) 促进 OC粘附、迁移、存活以及骨吸收； (3) 防止骨矿物质沉积[37]。OPN在骨代谢调节中的作用已在许多动物研究中提出。临床研究发现，血清OPN作为生物标志物来说，对绝经后妇女早期诊断骨质疏松症是有价值的，即OPN在绝经后妇女骨质疏松症患者中高表达[38]。

4 展望

骨质疏松症在慢性阻塞性肺病（COPD）患者中非常普遍，骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，会导致骨折率增加，严重影响COPD患者生活质量[39]。合并骨质疏松症的COPD患者常无明显的临床症状，容易漏诊或误诊，故及时明确病情并早期给予治疗能有效减少骨折发生率，从而改善COPD患者预后[40]。

COPD并发骨质疏松症的机制众说纷纭，全身炎症反应被认为是COPD和骨质疏松症同时发生的关键。COPD的全身性炎症可能是持续肺部炎症的全身性“外溢”的直接后果。IL-6、IL-17、TNF-α、OPG和MMP等一系列由炎症细胞诱导的细胞因子均与骨质疏松症的发生密切相关，它们通过调节RANKL-OPG轴系统而导致骨质疏松症。对于COPD合并骨质疏松症炎症机制的研究，未来应着重于探索导致两种疾病合并发生的关键信号通路，从而寻找出延缓COPD患者骨质疏松症发生发展的药物靶点。