GLP-1 受体激动剂对2 型糖尿病患者的心血管保护作用及机制研究进展

梁海丽，吕莹

浙江省台州医院内分泌科，浙江台州 317000

糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等[1-2]。2 型糖尿病是糖尿病的常见类型，可由遗传易感性、肥胖、胰岛素抵抗、胰腺β细胞功能衰竭和胰高血糖素分泌过多或不当等多种因素引起[3]。2 型糖尿病本身不会对机体造成较大危害，但若血糖控制不佳，长期处于高血糖状态，可导致微小型及心血管病变等，引起高血压、冠心病、脑卒中、心力衰竭、慢性肾脏病等[4]。因此，对于2型糖尿病患者的治疗，不仅应重视降糖效果，还应加强心血管保护。外源性胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是机体肠道L 细胞分泌的一种肽类激素，可促进胰岛β 细胞合成、分泌胰岛素，同时还可促进胰岛β 细胞的增殖分化，抑制其走向细胞凋亡，从而起到保护胰岛功能的作用，还具有抑制食欲和延缓胃排空的作用，通过这些作用共同达到降糖的效果，但人体内产生的GLP-1 易被体内的二肽基肽酶4 水解，半衰期很短（不到5min），但为2 型糖尿病患者的治疗提供了新的理念[5-6]。GLP-1 受体激动剂是近年来新开发的降糖药物，可通过食欲控制、促进胰岛素葡萄糖依赖性分泌、保护胰岛功能、抑制胰高血糖素分泌等途径取得降糖、减重的效果[7-8]。此外，GLP-1 受体激动剂还可通过增加心肌磷酸化蛋白激酶B 表达水平，起到改善心肌收缩和舒张功能，缓解心肌缺血，修复血管内皮损伤等作用，达到保护心血管的目的，也使其成为2型糖尿病患者的常用降糖药物[9]。

心血管疾病是机体循环系统疾病的总称，与血管炎症、内皮功能障碍及氧化应激反应等因素密切关系。而对于2 型糖尿病患者而言，若病情控制不佳，血糖长期居高不下，不仅增加血液黏稠度，影响心肌供血、供氧，还可引起血管炎症、内皮功能障碍及氧化应激反应，进而诱发心血管病变[10-11]。GLP-1 受体激动剂对2 型糖尿病患者的心血管保护作用及机制如下。

1 GLP-1 受体激动剂对血脂、血压的作用

2 型糖尿病患者受肝脏和脂肪细胞中的胰岛素抵抗因素影响，体内脂质代谢酶活性异常降低，可引起血脂异常升高，加之2 型糖尿病患者常伴有肥胖，吃得多、活动少，脂质合成增加等特点，因此，2 型糖尿病与高血脂具有直接关系[12]。且高血脂易导致斑块形成斑块儿，并沉积在血管壁，引起动脉粥样硬化性心脏病，甚至脑血栓。此外，高血压的发病机制为动脉硬化（动脉壁增厚变硬、管腔变窄、弹性降低，从而造成局部供血不足，继而引起高血压），而2 型糖尿病患者受高凝、高脂等因素影响，冠状动脉血流储备下降，多存在动脉硬化症状，因此，2 型糖尿病与高血压具有直接关系[13]，因此对于2 型糖尿病患者而言，除降糖治疗外，降脂、降压治疗同样重要。

GLP-1 受体激动剂是肠道L 细胞分泌的肠促胰素，不仅能增强胰岛素分泌，还可通过减少肠道对事物中脂质的吸收，增强肝脂肪酸氧化等机制，减少2 型糖尿病患者餐后乳糜微粒产生量，进而降低内脏脂肪堆积[14]。而其显著的降脂效果，可减轻高血脂症对心血管病变的负面影响，降低心血管损伤及发生率。于轶楠等[15]的研究也证实，与门冬胰岛素30 注射液相比，GLP-1 受体激动剂对2 型糖尿病患者在降低血糖、调节血脂及心血管保护方面获益更多，值得临床推广。郭婉蓉等[16]的研究中也表明，GLP-1 受体激动剂可以缓解ob/ob 小鼠骨骼肌中的脂质沉积，其作用可能与抑制脂质合成和促进脂质分解相关，且该作用不依赖于体质量的下降。

2 GLP-1 受体激动剂对血管内皮的作用

血管内皮作为动脉粥样硬化的主要保护机制之一，是由多种内皮源性血管物质参与调节的，包括血管张力、血小板聚集以及平滑肌细胞增殖等多个过程，这对维持心脏血管的内环境有相当重要的作用。而在2 型糖尿病患者的大血管病变过程中，可通过抑制一氧化氮合成酶发挥作用减少一氧化氮的产生，使血管对内皮依赖性扩血管物质反应受损，引起血管内皮细胞功能可受糖代谢紊乱，甚至微血管病变，使血管对内皮依赖性扩血管物质反应受损。而随着血管内皮功能的长期紊乱，可促进巨噬细胞中摄取氧化型低密度脂蛋白，并提高胆固醇酰基转移酶的功能从而诱导其细胞吞噬大量脂质，造成胆固醇酯沉积，自此巨噬细胞逐渐转化为泡沫细胞，若不及时控制病情可发展为动脉粥样硬化，诱发心血管疾病[17-18]。

而GLP-1 受体激动剂可通过减少血管受损后的内膜细胞增生和平滑肌细胞的活化增殖，阻断巨噬细胞转变为泡沫细胞的进程，从而降低氧化型低密度脂蛋白诱导的胆固醇在巨噬细胞中的沉积，进而起到抑制动脉粥样硬化生成的作用，并以此降低心血管并发症发生率。再联合GLP-1 受体激动剂通过环状一磷酸鸟苷激活一氧化氮取得的降压效果，可起到增强葡萄糖摄取、增加冠状动脉血流、保护心肌的作用。同时，GLP-1 受体激动剂还可激活内皮细胞，减少细胞间黏附分子-1，活化腺苷酸激活蛋白激酶，进一步增加一氧化氮生成和扩张冠脉血管，进而取得修复受损血管内皮细胞的作用[19-20]。其次，GLP-1 受体激动剂可缓解肿瘤坏死因子-α 所介导的纤溶酶原激活物抑制因子的表达，抑制平滑肌细胞增殖及高糖诱导的内皮细胞凋亡，还可刺激一氧化氮的产生及促进内皮细胞的增生，稳定内皮环境、减轻内皮细胞损伤，进而延缓动脉粥样硬化的进程，对规避心血管疾病具有重要意义。隋春华等[21]就GLP-1 类似物对2 型糖尿病SD 大鼠糖、脂代谢和血管超微结构的影响研究中也显示，GLP-1 类似物能改善糖尿病大鼠血管超微结构，从而改善其功能，表明GLP-1 受体激动剂可通过改善2 型糖尿病患者紊乱的血管内皮功能，提高对心血管的保护作用，减少心血管事件发生。

3 GLP-1 受体激动剂对其他心血管危险因素的作用

除高脂、高压及血管内皮功能紊乱等因素外，心肌缺血、心肌细胞凋亡、心肌代谢紊乱等也是诱发心血管疾病的常见因素，同时2 型糖尿病随着病情持续进展，心肌缺血、心肌细胞凋亡、心肌代谢紊乱等心血管疾病也为其不可避免的并发症表现。

GLP-1 受体激动剂具有降压、降脂的作用，可在减轻动脉粥样硬化、减少体内脂肪、提高运动耐力的同时，减轻心肌负荷，修复受损心肌细胞，纠正心肌代谢紊乱[21]。其次，GLP-1 受体激动剂通过对线粒体直接和间接作用上调GLP-1 受体在心肌细胞膜中的表达，在脂肪酸氧化和能量消耗的同时，增强心肌细胞抗凋亡及氧化的功能，并以此减轻心肌炎症，增加心肌葡萄糖摄取量，进而保护心肌功能，还可通过激活Epac-1/Akt 信号通路，抑制棕榈酸酯、孢菌素和神经酰胺等表达，发挥抗心肌细胞凋亡的作用[22]。此外，GLP-1 受体激动剂的降压、降脂效果，可增加心肌血液灌注，增加心肌对葡萄糖的摄取，进而取得保护心肌细胞线粒体功能、纠正心肌代谢紊乱、抑制心肌细胞凋亡及炎症等效果。

4 展望

糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，主要分为1 型（体内胰岛素水平绝对不足，造成的血糖升高，且胰岛素水平非常低，分泌无高峰，不足以用来降低快速升高的血糖，常需要胰岛素治疗）、2 型（胰岛β 细胞功能分泌胰岛素相对不足，或患者存在高胰岛素血症，胰岛素抵抗的状况，使胰岛素功能造成损伤，不足以降低升高的血糖）及妊娠期（是指妊娠期间首次出现或发现的糖耐量异常，主要与妊娠阶段，胎盘大量分泌的泌乳素、孕酮、雌二醇等具有胰岛素对抗作用的基础有关），其中以2 型最为常见，可发于任何年龄段，但以中老年人群较为常见，随着近年来老年人群基数的快速增长，使2 型糖尿病成为全球当前主要的并快速增长的健康问题。当前临床对于2 型糖尿病患者尚无特效治疗方案，多以长期服用降糖药物、科学饮食及健康生活等方式进行综合治疗，以此控制血糖处于稳定、正常的情况。

心血管疾病是循环系统的疾病，包括心脏、动脉、静脉和毛细血管疾病，具有较高的致残率和死亡率。2 型糖尿病是由患者胰岛素抵抗，胰岛素分泌相对不足所导致的血糖升高，若不及时控制可导致高血压、冠心病、脑卒中、心力衰竭等心血管疾病。因此，重视2 型糖尿病患者的血管并发症防治对改善患者远期预后十分重要[23]。GLP-1 受体激动剂作为新型降糖药物，其特有的安全高效作用机制，不仅可通过降糖、降脂、降压、控制体质量、改善血管内皮功能等作用，取得较好的疾病控制效果，延缓疾病发展进程，且其在降糖基础上的通过抗血管平滑肌细胞、血管内皮细胞增殖，降低氧化应激，促进一氧化氮生成增加等作用，增加微血管血流，起到保护心血管的作用。但当前就GLP-1 受体激动剂发挥其心血管保护作用的分子机制还需要更多的基础研究去支持，可以此开展深入研究。