成人T细胞白血病/淋巴瘤浸润外阴并皮肤癌变1 例

彭莎妮，黄云美，王兴枝子，苏群英，朱晓莹，黄炳臣

1.右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000；2.右江民族医学院附属医院病理科，广西百色 533000；3.广西分子病理学（肝胆疾病）重点实验室，广西百色 533000

成人T 细胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATLL）是由高度多形性的淋巴样细胞构成的外周T 细胞肿瘤，多数起源于辅助性T 淋巴细胞，发病与人类T 细胞病毒Ⅰ型有关[1-2]，大部分ATLL 患者就诊时已经为Ⅲ或Ⅳ期，常累及淋巴结和皮肤。本文现将右江民族医学院附属医院收治的1例ATLL 患者淋巴瘤细胞累及外阴并皮肤癌变进行报道，以提高临床和病理医生对该病的重视。

1 临床资料

患者，女性，35 岁，腹胀、乏力2 年，CT 结果示：肝脏、脾脏肿大较明显，脾脏广泛结节状低密度影，纵隔、腹主动脉旁多发淋巴结肿大。曾诊断大颗粒T 淋巴细胞白血病并进行肿瘤维持性化疗3个月。检查全身多发淋巴结肿大，左侧外阴皮肤不规则隆起红斑块。血常规白细胞1.56×109/L、红细胞2.9×1012/L、血红蛋白74g/L、血小板79×109/L。肝功能：谷草转氨酶 41.3U/L，血清总胆汁酸21.70μmol/L、腺苷脱氨酶34.30U/L、白蛋白32.9g/L；肾功能：尿素氮14.5mmol/L、肌酐128.0μmol/L、尿酸492.0μmol/L；骨髓片检查结果示骨髓增生旺盛，以成熟淋巴细胞为主，占68%。

外阴皮肤活检组织及淋巴结组织均使用10%甲醛固定，进行脱水处理、石蜡包埋，切片厚度为4μm，进行苏木精-伊红染色，光学显微镜观察。采用EnVision 法，抗体包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8 等，均为福州迈新生物技术有限公司产品。进行免疫组织化学染色，步骤严格按说明书进行操作。阴性对照使用PBS 代替其一抗。

病理结果示：活检淋巴结灰白组织一块，体积0.8cm×0.6cm×0.4cm，切面灰白实性组织；外阴皮肤活检为梭形皮瓣组织一块，体积1.2cm×0.5cm×0.4cm，皮瓣面积1.2cm×0.5cm，切面灰白实性质中。

镜下检查：淋巴结结构破坏，成片的异型淋巴细胞广泛生长，细胞小至中等，核形较不规则、一部分肿瘤细胞易见小核仁，染色质染色深，多见核分裂象；外阴皮肤真皮上部和真皮乳头有致密小至中等异型淋巴细胞浸润，鳞状上皮棘层增生增厚、上皮脚向下延长，细胞大小形态不一、极向紊乱、核分裂活跃、可见提早角化和上皮层内异型淋巴细胞浸润。

免疫表型：淋巴结内和皮肤真皮内异型淋巴细胞均表达CD2、CD3、CD4、CD5 和CD45R0，异型增生鳞状上皮细胞表达P16 且Ki-67 表达至表层。

诊断：①成人T 细胞白血病/淋巴瘤、淋巴瘤型；②成人T 细胞白血病/淋巴瘤合并外阴并皮肤癌变。

2 讨论

HTLV-1 反转录病毒是ATLL 的病因，病毒基因组整合到宿主细胞内，P40tax 等病毒蛋白的表达导致感染T 淋巴细胞多基因转录活化，激活JAK-STAT和T 细胞受体/NF-κB 等信号通路并导致PLCG1、PRKCB、CARD11 和VAV1 基因突变[3]。正常生理状态下，JAK/STAT 信号通路参与维护淋巴系统稳定，参与人体免疫应答，维持辅助性Th1 和Th2 T淋巴细胞平衡、调控T 淋巴细胞发育和协同记忆性CD8 淋巴细胞发挥作用[4]。JAK/STAT 通路的长期活化提高细胞核内因子表达和细胞生长因子应答，参与细胞增殖凋亡调节、信号转换和细胞恶性转换[5]。在淋巴瘤中，JAK/STAT 信号通路可能会影响Th2 细胞或程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体的生物学性质，使T 细胞功能下降或丢失，最终致机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力减弱，促使肿瘤细胞恶性增殖[6-7]。

临床上，ATLL 包括急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒烟型4 个临床亚型。急性型最为常见，患者有白细胞显著升高、皮肤出现丘斑/红疹和淋巴结肿大等白血病表现，多数患者有高钙血症和骨的病变；淋巴瘤型以无痛性淋巴结肿大为特点，呈现高度侵袭性的临床发展过程，外周血淋巴细胞正常或轻微增多，常有皮肤受累和骨的病变；慢性型与皮疹和血淋巴细胞增多症有关，外周血的淋巴细胞小而不规则。冒烟型多以皮疹、血液轻度异型淋巴细胞，症状多样、缓慢进展。皮肤受累常见于急性型和淋巴瘤型，表现为红色皮疹、丘疹和皮肤结节等。Tokura 等[8]总结皮肤浸润表现为斑片型、斑块型、多丘疹型、结节瘤型、红斑型和紫癜型六种类型，而红皮病和斑块是常见的皮肤表现[9-10]。近年来，原发于皮肤进而播散入血和累及淋巴结的ATLL 已有报道[11]，以皮肤损害为首发症状，之后出现白血病和遍及全身的淋巴结肿大，患者常伴消瘦、发热及盗汗等症状。

组织学上，病变淋巴结结构被破坏，不同形态及大小的异型淋巴细胞广泛浸润、增生，肿瘤细胞核不规则，染色质粗，核仁小，部分病例细胞可呈较为单一中等或较小细胞，也可出现大细胞为主、核多叶及间变的表现。瘤细胞表达T 系标志物，大部分表达CD2、CD3 和CD5，不表达CD7，多数病例CD4 阳性而CD8 阴性且表达TCRα/β，有时大细胞CD30 阳性。

本例患者淋巴结结构破坏，瘤细胞以中等大小为主，伴有少许小细胞，细胞核不规则、部分细胞可见小核仁，染色质深染，易见核分裂象；外阴皮肤真皮及表皮内浸润细胞形态与淋巴结一致，且均表达CD2、CD3、CD4、CD5，TCRβ 阳性，诊断上符合成人T 细胞淋巴瘤/白血病、淋巴瘤型。患者外阴皮肤鳞状上皮显著异性增生，极向排列紊乱、核分裂易见，有角化珠形成，真皮乳头内亦见肿瘤性淋巴细胞浸润，符合成人T 细胞白血病/淋巴瘤细胞浸润外阴并皮肤癌变的病理特征，考虑可能与T 细胞白血病/淋巴瘤细胞产生多种多肽类物质如白细胞介素1 等细胞因子，激活下游JAK/STAT 信号通路，活化的JAK 不但可激活特定的STAT 家族成员，还可与其他STAT 家族成员共同作用，形成复杂的调节系统，JAK/STAT 通路的持续激活可导致细胞恶性转化和异常增殖[12]。笔者认为，对于ATLL 有皮肤浸润、且呈斑块增厚的患者，应做皮肤活检，确定是否伴有皮肤癌变以免错过治疗。

鉴于ATLL 累及外阴皮肤引起的皮肤病变与某些外阴原发疾病的临床表现、组织形态有相似或重叠，病理诊断需与以下疾病鉴别：①蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）皮肤损伤，包括可能局部或播散的斑块、瘤样结节和红皮病，常伴明显瘙痒。此病可能发生进展和复发，病变可局限于皮肤（如臀部、大腿、乳房及腋窝等部位），病程长达数年或数十年，由于时间较长，可进展到淋巴结、血液和内脏。MF 免疫组化常表达成熟辅助T 细胞表型，为CD3、CD4、CD45RO 阳性、CD8 阴性，少见CD4阴性、CD8 阳性的成熟T 细胞表达，存在T 细胞克隆性增殖的证据。②塞扎里综合征（Sézary syndrome，SS），患者通常出现红皮病，定义为至少80%体表面积的弥漫性红斑伴外周血中异常细胞占淋巴细胞比例>5%为表现，在皮肤受损组织、外周血中和淋巴结中可见到塞扎里细胞[13]。肿瘤细胞表达的免疫表型为CD3、CD4、CD5、CD45RO 阳性，CD7、CD8 阴性和存在T 细胞克隆性增殖的证据。③结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type）皮肤是原发或继发性病变最常累及的部位，皮损包括多发结节或斑块，有时伴有溃烂，好发于躯干和四肢。皮肤活检显示致密、结节状或弥漫性真皮内浸润，常累及皮下脂肪，表现鼻腔有进行性坏死病变，中面部破坏性病变，预后较差。病变以血管为中心的多形性淋巴网状浸润组成，以前称为“多形性网状组织病”，呈弥漫性坏死。肿瘤细胞从小到中等大小或大细胞均可见到，核形不规则，染色质呈泡状或颗粒状，核仁不明显或小核仁，细胞质中等量、淡染或透明，核分裂象多见。④原发性皮肤CD4 阳性小/中等T 细胞淋巴瘤，女性多于男性，多数患者表现为孤立或局部无症状的紫红色或红色丘疹、结节或斑块。肿瘤细胞形态较为一致，小到中等、胞质淡染，核深染而不规则，核分象裂少，呈带状、结节状、弥漫性浸润，肿瘤常局限于真皮层内，无或仅有局灶性亲表皮现象。肿瘤细胞具有辅助性T 淋巴细胞表型，可有CD7和CD2 的丢失，CD30 阴性。