肿瘤治疗相关口腔黏膜炎的中西医防治进展

付媛，陈志炉

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江省立同德医院血液科，浙江杭州 310012

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是抗肿瘤治疗中常见的并发症之一，主要表现为口腔黏膜炎症性或溃疡性病变，可引起口腔疼痛，甚至继发感染等，严重影响患者的生活质量，甚至可能延长肿瘤治疗周期、被迫减少药物剂量，从而降低肿瘤治疗效果，因此OM 的预防与治疗应贯穿于肿瘤治疗的全过程。目前西医主要以镇痛、抗炎、保护黏膜、促进愈合等对症治疗为主，效果因人而异，且临床上不良反应较多。而中医以整体观念、未病先防为原则，在辨证基础上施治，在防治的同时保护机体正气，具有其独特优势。肿瘤治疗相关OM 的发生严重影响肿瘤患者的预后，积极预防、早期干预能减轻患者痛苦，提高治疗依从性。如何将中西医优势结合，在肿瘤治疗相关OM 的治疗中发挥最大效能，为患者制定个体化、精准化、高效化的防治方案值得深入研究。

1 现代医学对肿瘤治疗相关OM 的研究

1.1 肿瘤治疗相关OM 的危险因素

肿瘤治疗相关OM 的危险因素主要包括自身因素及治疗相关因素，自身因素主要包括年龄、性别、体质量指数、遗传易感性及口腔环境，此外吸烟、饮酒等不良生活习惯以及慢性疾病也会引起肿瘤治疗相关OM的发生[1]。治疗相关因素与肿瘤治疗相关OM的发生以及严重程度密切相关，包括治疗方案的选择，药物及辐射剂量的大小等。约40%的患者在接受常规剂量化疗后会发生OM，而在接受放疗或放化疗后比例可上升至59.4%～100%[2]，接受造血干细胞移植的患者中，OM 的发生率约为71%[3]。化疗相关性口腔炎（chemotherapy-induced oral mucositis，CTOM）通常在化疗开始后4～7d 内发生，10～14d 达到高峰。放疗相关性口腔黏膜炎（radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM）通常在治疗开始后13～15d 出现，治疗结束后3～4 周痊愈[4]。靶向或免疫治疗所引起的OM 常与药物选择有关，其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中应用广泛，所引起的OM常在用药后的第1～8 周发生，发生率约13%～72.1%[5]，且易引发真菌或单纯疱疹病毒感染，因此需要早期预防及治疗。

1.2 肿瘤治疗相关OM 的发病机制

肿瘤治疗相关OM 的发生发展包括起始期、初始损伤反应期、信号放大期、溃疡期和愈合期5 个阶段。起初由于抗肿瘤药物或放射线直接损伤细胞DNA，使基底层上皮细胞增殖能力破坏，同时产生自由基，激活转录因子，使促炎细胞因子、细胞因子调节剂、黏附分子、应激反应和基质金属蛋白酶产生，造成组织损伤和细胞凋亡，进而使上皮变薄和口腔黏膜破坏。促炎细胞因子还可以通过正反馈机制引起炎症级联反应，进一步加重组织损伤，逐步形成溃疡。口腔黏膜完整性破坏，细菌更易定植，其代谢产物会扩大口腔黏膜的损伤，并刺激促炎细胞因子的额外释放，加速继发性感染。抗肿瘤治疗结束后，黏膜下层细胞外基质和间质信号启动，促进上皮细胞移行、增殖、分化，使黏膜修复愈合[6]。

1.3 现代医学对肿瘤治疗相关OM 的防治进展

目前针对肿瘤治疗相关OM 的治疗尚无特效药，主要以预防、口腔护理以及对症支持治疗如止痛、抗炎、保护黏膜、促进愈合为主。

1.3.1 口腔预防及护理 治疗前及治疗期间应定时进行口腔检查，评估口腔环境，改善口腔卫生。治疗期间要注意戒烟戒酒，避免辛辣刺激及粗糙坚硬的食物，多进食高蛋白、高营养的清淡软食及新鲜蔬果，及时去除残根残冠，使用柔软牙刷及不含氟的牙膏，饭后及时使用温和漱口水漱口，鼓励患者多喝水或使用人工唾液等产品保持口腔黏膜湿润。有效的口腔护理能提高患者依从性，在一定程度上起到预防或治疗肿瘤治疗相关OM 的作用，但其有效性需要有效、科学、高质量临床研究去证实。

1.3.2 肿瘤治疗相关OM 的药物治疗

1.3.2.1 生物反应调节剂 主要包括重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macro-phage colony stimulating factor，GM-CSF）、碱性成纤维细胞生长因子、白细胞介素-11等。国外一项局部rhEGF 治疗强化化疗联合造血干细胞移植所致OM 的Ⅱ期随机对照研究表明，rhEGF 组阿片类镇痛药的使用时间及累积剂量低于安慰剂组，但是OM 发生率与持续时间无明显区别[7]。rhEGF 与GM-CSF 联合使用，可以明显提高临床疗效，降低口腔pH 值和疼痛程度[8]。一项纳入40 例RTOM 患者的研究发现，白细胞介素-11 治疗RTOM 的有效率为97.5%，能明显减轻患者口腔黏膜损伤情况及疼痛状况[9]。生物反应调节剂在一定程度上能促进口腔黏膜的修复，但并不能有效预防肿瘤治疗相关OM 的发生。

1.3.2.2 糖皮质激素 含激素类的漱口液或喷雾有加速溃疡愈合、抗炎、止痛、抗过敏的作用。国外一项针对60 例RTOM 患者放疗期间同步应用曲安奈德的研究发现，含50mg 曲安奈德的贴膜每日4 次贴于患处能降低患者的黏膜炎分级和疼痛评分[10]。此外，地塞米松在临床上也常配合其他制剂治疗肿瘤治疗相关OM[11]。激素类药物抗炎止痛效果显著，但长时间使用可能会继发感染。

1.3.2.3 抗感染 肿瘤治疗相关OM 造成的黏膜损伤可能会导致细菌定植和继发二重真菌感染，加重肿瘤治疗相关OM 的严重程度。贾淑媛[11]一项针对78 例含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗中晚期结肠癌患者CTOM 的研究显示，治疗组使用混合漱口液（生理盐水500ml、利多卡因200mg、庆大霉素16 万U 和地塞米松10mg）总有效率达100%，同时CTOM 分级及口腔菌落属均明显下降，治愈时间明显缩短。氟康唑为广谱抗真菌药，能够抑制口腔真菌的繁殖，常用于治疗放射线真菌感染，联合碳酸氢钠漱口液能显著降低鼻咽癌患者口腔白斑面积，改善口腔环境[12]。抗生素能杀死口腔内细菌，减轻炎症，因此，有效的抗感染治疗有利于加速肿瘤治疗相关OM 的愈合。

1.3.2.4 镇痛剂 肿瘤治疗相关OM 疼痛常严重影响患者生活质量和治疗进程，使用镇痛药物能明显提高患者的依从性。针对轻中度疼痛可予局部麻醉剂，如利多卡因溶液或凝胶；对于中重度疼痛，MASCC/ISOO 推荐或建议使用阿片类药物[13]，如吗啡、芬太尼、羟考酮、美沙酮等。奥施康定止痛效果迅速，但常会引起恶心呕吐、便秘、尿潴留、中枢神经系统毒性等不良反应。研究发现，加巴喷丁联合奥施康定治疗RTOM 止痛效果明显，且不良反应发生率降低[14]。目前阿片类药物针对肿瘤治疗相关OM 的治疗多为全身用药，不良反应较多，不可以长期使用。

1.3.2.5 黏膜保护剂 常用的口腔黏膜保护剂有口腔凝胶、磷酸钙、氨基酸、口腔溃疡防护剂、硫糖铝等。硫糖铝有保护溃疡面、促进溃疡愈合的作用，AlA 等[15]研究发现硫糖铝能降低胃肠道恶性肿瘤患者5-Fu 诱导的OM 的频率和严重程度。口腔凝胶能在溃疡面形成一层保护膜，作为机械屏障发挥局部镇痛作用[16]。谷氨酰胺是一种来源于饮食的必需氨基酸，能直接促进伤口愈合，参与组织修复的过程，能显著降低放化疗期间OM 的发生率及严重程度[17]。因此，在抗肿瘤治疗同时预防性使用口腔黏膜保护剂能减少肿瘤治疗相关OM 的发生。

1.3.3 肿瘤治疗相关OM 的非药物治疗

1.3.3.1 低温冷疗法 低温冷疗法是指运用低于口腔温度的物质降低局部组织温度，促进血管收缩，减少口腔黏膜血流量，降低抗肿瘤药物对口腔黏膜的细胞毒性，减轻疼痛，控制炎症扩散，进而减少肿瘤治疗相关OM 的发生。国外一项研究表明，口腔低温冷疗法能有效降低接受5-Fu 化疗患者CTOM的疼痛及严重程度[18]。陈卫宏等[19]的Meta 分析结果表明,冷冻疗法有助于降低头颈癌患者CTOM 的发生率及严重程度。现代药理学证明，芦荟中的多种活性成分有提高免疫力，抗感染消炎的作用，而冰冻芦荟漱口液能有效防治鼻咽癌放疗患者的口腔黏膜损伤[20]。口腔低温冷疗法操作简便，不良反应少，患者易于接受，值得临床推广。

1.3.3.2 光生物调节（photobiomodulation therapy，PBMT）又称低能量激光疗法（low level laser therapy）者黏膜正常率（72.7%）远高于对照组（20.0%）[21]。Gantam 等[22]的试验证实PBMT 能有效降低RTOM的严重程度，减少镇痛药的使用。PBMT 作为一种非侵入性防治手段，能有效预防肿瘤治疗相关OM的发生，降低其严重程度，但其用法、波长及作用时间尚未统一，仍需更多临床研究去证实。

1.3.3.3 天然产物 纯天然蜂蜜含有许多抗细菌生长的酶，有独特的抗菌优势，在防治OM、促进创口愈合、减轻疼痛等方面有一定疗效。方颖等[23]研究发现蜂蜜能降低恶性血液病患者CTOM 的发生率。Yang 等[24]通过Meta 分析得出，纯天然蜂蜜能显著缩短肿瘤治疗相关OM 的发病时间。蜂蜜在预防和治疗肿瘤治疗相关OM 上有一定疗效，但目前研究尚少，未来需要开展更多多中心、大样本临床试验去证实其有效性。

2 对肿瘤治疗相关OM 的认识

2.1 古代医家对OM 病名及病因病机的认识

口腔黏膜炎可归属于中医学中“口疮”、“口糜”、“口疡”等范畴。古代医家认为五脏中“心气通于舌，脾气通于口”；而在经络循行中，足太阴脾经“连舌本，散舌下”，手少阴心经“上挟咽”，足阳明胃经“入上齿中，还出挟口，环唇”，足少阴肾经“循喉咙，挟舌本”，足厥阴肝经“下颊里，环唇内”，因此，心肝脾肾诸经受邪，兼可使“火热”循经上蒸，发为口疮。《诸病源候论·口舌疮候》便记载“腑脏热盛，热乘心脾，气冲于口与舌，故令口舌生疮也。”强调了口疮发病多为心脾热盛，上攻口舌所致；《圣济总录》记载“口疮者，由心脾有热气冲上焦，熏发口舌，故作疮也，又有胃气弱，谷气少，虚阳上发而为口疮者。”指出口疮之病有虚有实。《冯氏锦囊秘录》曰：“口糜者，因心脾受热，郁火熏蒸。其脉则洪大有力，而为实热者也。更有脾元中气不足，不能按纳下焦阴火，以致口糜生疮。”明确论述了气虚、阴虚也可导致口疮发生。口疮病因病机多为火热上攻口舌，为虚、为实，其病位主要在心脾，其次肝胃肾，当以调理脏腑气血阴阳为治则。

2.2 当代医家对肿瘤治疗相关OM 的认识

现代医家认为，抗肿瘤药物属药毒，其性炎热，直接耗伤人体气血津液，而放射线为火热毒邪，易耗气伤阴，化火灼津。肿瘤患者多正虚邪实，抗邪无力，放化疗及靶向治疗攻伐之力过甚，易损伤脏腑，五脏失调，邪郁日久化热，火气燔灼，发为口疮。其病性属火邪，有虚实之分，张艳红等[25]指出实火多与心、脾、胃有关，虚火多以脾、肾为主，将治火贯穿口疮治疗始终，重视调理脾胃、调和气血，同时配伍生肌收敛达到内外同治的目的。叶鑫鑫等[26]长期临证中总结，肿瘤治疗后患者的口腔溃疡多虚实夹杂，实则病在阳明，宜清阳明火，虚则病在太阴，宜滋阴降火。刘嫦[27]认为肿瘤患者正虚邪盛，而药毒易伤及脾胃，提倡从脾论治口疮，指出不可过用寒凉之剂，以免损伤脾之阳气。肿瘤治疗相关OM 虽表现为局部火热之证，但兼因气血阴阳失调所致，故治疗时不可妄用苦寒清热之品，实火宜清宜泻，虚火宜降宜补，同时应注重调和气血，顾护脾胃。

2.3 中医对肿瘤治疗相关OM 的治疗进展

2.3.1 泻火解毒 泻火解毒法多用于治疗热毒炽盛之实火，表现为口疮红肿，疼痛剧烈，心烦失眠，口干口臭，舌红苔黄，脉数。仙方活命饮是疮疡之圣药，有清热解毒，消肿散结，活血止痛之功效。汪跃平等[28]发现仙方活命饮治疗RTOM 的疗效优于西帕依固龈液及葡萄糖酸洗必泰液。尤海玲等[29]以“酸寒清大热法”为治则，运用地榆散治疗肿瘤治疗相关OM 疗效显著，且减少了抗生素及白蛋白的使用，提高了患者的生活质量。刘云霞等[30]对比三草愈疡汤（生甘草、夏枯草、紫草、薄荷组成）与康复新液对骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后OM的防治作用时发现，使用三草愈疡汤漱口的治疗组有效率（93.75%）明显高于对照组（70.59%），且治疗组CTOM 持续时间（4.63±3.07）d 显著短于对照组（7.00±4.06）d，并在提高临床疗效、改善预后等方面疗效显著。此外，玉女煎、黄连解毒汤、冰硼散、泻黄散等清热、泻火、解毒代表方在肿瘤治疗相关OM 中亦有其独特优势，但应注意苦寒之品不可久用，以免伤及脾胃。

2.3.2 调和脾胃 抗肿瘤药物攻伐之力过甚，极易损伤中阳，脾胃虚弱，气机阻滞，可致上火之口疮。补中益气汤具有补气升阳，潜降阴火的功效。高秀飞等[31]运用补中益气汤治疗乳腺癌放化疗期OM 临床有效率达92.5%,可以提高患者对放化疗的耐受性。甘草泻心汤主平调寒热，调和脾胃，常用于治疗口疮之寒热错杂证。柳冬兵等[32]研究发现甘草泻心汤能有效缩短CTOM 患者口腔黏膜愈合时间，同时能降低炎症细胞因子浓度，改善口腔微生物菌群。

2.3.3 滋阴清热 肿瘤证多属本虚标实，药毒伤及脾胃，运化失司，阴火内生，虚火上炎，致口疮加重。麦冬、太子参、山药、玉竹等中药有养阴清热，生津润燥之功效，故临床多用此治疗口疮之阴虚燥热证。薛晓光等[33]在西药漱口液基础上加用自拟参麦清热滋阴方（太子参20g，麦冬20g，北沙参20g，玉竹20g，胖大海15g，木蝴蝶15g）可以减轻RTOM的严重程度，缩短OM 恢复时间。王超然等[34]发现滋阴清热方能延迟RTOM 出现时间，治疗有效率明显高于西医常规治疗，并且降低了Ⅱ～Ⅳ级OM 发生率。预防性使用滋阴清热方能显著降低肿瘤治疗相关OM 的发生率，缓解疼痛。

2.3.4 引火归元 肿瘤患者多已久病及肾，而化疗、靶向药物及放射线多为火热之邪，易传变入里，耗伤气阴，致失阴阳失衡，肾精亏损，阴不潜阳，虚火上炎；或久病伤阴，阴损及阳，肾精亏虚，不能安守阳气而致虚阳上浮。引火归元法即通过滋补肝肾、温补肾阳来潜阳补阴，使无根外越之虚火归于本位。清朝陈士铎所创引火汤是滋补肾水，引火归元之名方。李自全[35]研究发现，引火汤治疗RTOM患者相比外喷表皮生长因子联合口服康复新液而言，起效更快，疗效明显。阴病日久伤阳，阳根不健，易形成无根之妄火。潜阳封髓丹方善治肾元亏损,无力摄纳相火所致的虚阳上浮之证。叶津津等[36]一项治疗虚阳上越证型乳腺癌患者CTOM 的研究发现，使用潜阳封髓丹方的研究组总有效率（92.00%）明显高于对照组（庆大霉素含漱液漱口结合服用维生素B2片）有效率（68.00%），且疼痛评分低于对照组，其他医家亦善用肉苁蓉、菟丝子、淫羊藿等温补肾阳，使下焦阳气得充，上焦浮越的虚阳回归本位。

3 讨论

口腔黏膜炎是抗肿瘤治疗中最常见的并发症，由多种因素互相作用导致，严重影响患者的生活质量与肿瘤治疗效果。现代医学主要以预防、加强口腔护理以及对症支持治疗如止痛、抗炎、保护黏膜、促进愈合为主，目前许多国外临床试验以其发病机制为基础进行深入研究，虽取得了相应疗效，但是诸多的不良反应以及昂贵的治疗费用导致其难以进一步普及大众。而中医基于整体观念、辨证论治的指导原则，指出肿瘤患者正气本虚，药毒进一步伤及脾胃，造成脏腑功能失调而引发本病，病性多虚实夹杂，病位主要在心脾，其次肝胃肾，治则当以调理脏腑气血阴阳为主，常运用泻火解毒、调和脾胃、滋阴清热、引火归元等方法治疗。目前临床研究中发现中医药治疗简便效廉，在减轻溃疡疼痛、促进黏膜愈合中疗效明显优于单纯西医治疗，但目前研究多基于小样本临床数据开展，其作用机制及远期不良反应尚不明确，需要高质量临床研究验证其疗效。中西医治疗各有优点，如何有效结合、充分发挥两者优势需要进一步探讨，以期为肿瘤治疗相关OM 的诊治提供更好的指导。