非酒精性脂肪性肝病相关危险因素的研究进展

赵新艳，赵鑫，赵瀚东，魏小果，杨帆

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院消化科，甘肃兰州 730000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）[1]。NAFLD 是目前全球公认的慢性肝病，将成为NAFLD患病率总体和相对增长幅度最大的国家，病例数将从2016 年的2.4633 亿例增至2030 年的3.1458 亿例[2]。根据2016 年的一项荟萃分析，41%NASH 患者进展为纤维化，25%进展为肝硬化，而7%的患者进展为终末期肝病[2]。近年来，随着人们生活水平的提高，NAFLD 已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见、发病率最高的慢性肝病。由此可见，NAFLD 已成为新的公共卫生问题，长期累计医疗费用高，给患者及社会造成极大的负担。NAFLD 的疾病进展复杂多样，发病机制不明确，扩大早预防、早发现及早干预渠道，有利于延缓其发展，甚至反转其病程。本文从人口学特征、环境因素、遗传因素、疾病因素及其他因素等5 方面就NAFLD 的相关危险因素进行综述，以期为临床预防、筛查和降低NAFLD 的发生提供依据。

1 人口学特征

许多研究表明，年龄、性别、种族等人口学特征不同程度地影响着NAFLD 的发病及进展，但现有的研究结果仍存在争议，需要进行大样本采集进一步深入研究。

1.1 年龄

众所周知，老年人群比年轻患者有更多NAFLD 的危险因素，如高血压（hypertension high blood pressure，HBP）、高脂血症（hyperlipidemia，HLP）和2 型糖尿病（diabetes mellitus type2，T2DM）。Yatsuji 等[3]的研究表明，>55 岁的人更易发生肝纤维化，年龄可作为晚期肝纤维化的独立预测因素。NASH 以及其诱导的纤维化和HCC 在老年患者中较多[4]。然而，年龄与NASH发展及严重程度之间的直接关系也可以归因于疾病的持续时间，而不是年龄本身。但最近夏光萍等[5]的Meta分析显示，年龄是NAFLD 的保护性因素。

1.2 性别

NAFLD 最初被认为在女性中更常见，然而，研究得出了不同的结论。研究显示，随着年龄增长，NAFLD 女性患者比例逐渐升高，而男性患者比例恰恰相反，但男性NAFLD 伴发疾病的比例均高于女性[6]。关于性别差异，有研究表明，男性患病率约为42%，女性约为24%[7]。Zhang 等[8]的研究也显示，肥胖和血尿酸（serum uric acid，SUA）水平同时升高，男性和女性的患病风险分别增加6.47 倍和5.87 倍。此外，有研究发现，男性与纤维化及血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高有关[9]。

1.3 种族

不同种族对晚期疾病的倾向不同，西班牙人比白人更容易患病，而黑人的易感性最低[10]。有研究表明，南美洲（31%）、中东（32%）和南亚（33%）的患病率最高，其次是亚洲（27%）、美国（24%）和欧洲（23%），非洲（14%）患病率最低，但这些结果可能低估了真实的流行程度[11]。

2 环境因素

多种环境因素相互交替作用影响NAFLD，最主要的因素是饮食习惯、活动和社会经济因素。

2014 年发表的一项研究报告称，NAFLD 患者倾向于居住在有许多食物来源地区，包括杂货店、餐馆和快餐店。此外，有报告显示，NAFLD 患者存在不健康的饮食习惯，如喜吃加工食品、摄入过多高脂、高碳水食物或富含玉米糖浆含量的食物，尤其是肉类，但很少吃蔬菜、水果、喝牛奶/酸奶，吃宵夜、外出就餐频率更高[12-13]。近期有研究显示，NAFLD 患者果糖摄入量与肝纤维化风险无关[14]。此外，坚持地中海饮食模式是一种保护性因素[15]。除了这些饮食习惯外，与健康人群相比，NAFLD 患者的体育活动水平非常少，坐着的时间更长[16]。

NAFLD 的患病率可能也与社会经济因素有关，但其具体作用仍存在争议。在一项探讨环境因素对不同种族NAFLD 人群作用的研究中，文化程度、教育水平、医疗保健水平，以及饮食、睡眠等生活方式，并不是NAFLD 发病的独立危险因素，表明环境因素可能在遗传易感背景下起作用[17]。这些数据证实了NAFLD 是一种受环境因素和遗传易感性相互影响的复杂疾病。另有研究发现，体育活动、高质量的饮食和高等教育，而不是收入水平，可以降低NAFLD 的风险[18]。

3 遗传因素

研究表明，生活环境和代谢紊乱相似的人群，NAFLD 的发展和严重程度存在很大差异，说明遗传因素在NAFLD 发病机制中也起着重要作用，这一点已被许多研究证实[19-20]。NAFLD 最常见的相关遗传变异之一是patatin 样磷脂酶结构域蛋白3 基因的错义突变，有研究发现PNPLA3Prs738409 基因可降低NAFLD 患者发生糖尿病的易感性[21]。跨膜超家族成员2 基因rs58542926 位点突变可能增加携带者NAFLD 的风险。此外，TM6SF2 的一个小等位基因被注意到增加肝纤维化的风险与年龄、肥胖、糖尿病和PNPLA3 基因型无关[22]。膜结合O-酰基转移酶7（mem brane-bound O-acyl transferase7，MBOAT7）和跨膜通道样4 基因（trans membrane channel-like4，TMC4）基因的变异也与NAFLD 的发展和严重程度相关[23-24]。

4 疾病因素

4.1 代谢性疾病

最近NAFLD 被重新定义为代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD），包括与NAFLD 相关的代谢失调，肝脏组织学或影像学呈现脂肪肝样表现，合并超重、T2DM 或代谢功能障碍其中一项即可诊断为NAFLD，这种定义挑战了对该疾病的理解。其中，以代谢异常为特征的临床症候群——代谢综合征（metabolic syndrome，MS）占主要地位，主要包括肥胖、T2DM、HLP 以及HBP。有研究认为NAFLD 是MS 的肝内表现，因为疾病发展的早期两者有一个共同的刺激机制——胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[21]。因此，在MS 患者中NAFLD 的患病率明显增加。此外，NAFLD 患者也与其他代谢危险因素相关，需引起临床医生关注。

4.1.1 肥胖 近年来，体质量指数（body mass index，BMI）日益与人类的生命质量、身心健康及疾病发生风险密切相关。肥胖不仅是NAFLD 最常见且公认的危险因素，还与NAFLD 的发病率及严重程度有关[25]。它主要通过影响肝脏代谢功能发挥作用。有研究表明，BMI 正常的NAFLD 患者约占总NAFLD 人口的19.2%，一般人群中BMI 正常的NAFLD 患病率约为5.1%，BMI 正常人群中的NAFLD 患病率约为10.6%，肥胖人群中的NAFLD 患病率约为57.5%～74.0%，重度肥胖者NAFLD 患病率高达90%[26-27]。雷小维等[28]的研究表明，BMI 正常人群的NAFLD 患者虽然MS发病率比肥胖患者低，但其长期预后可能更差。NAFLD 多发生于肥胖人群，患病率随着BMI 升高而升高，高达60%～90%，是我国体检人群中肝功能异常的首要原因，但对于BMI 正常的NAFLD 患者，其发病率及其心血管疾病的并发症甚至死亡的风险均不低。因此，鼓励肥胖者积极改善生活方式、减重、提高骨骼肌质量的同时，对于BMI 正常的NAFLD 患者也应高度重视。

4.1.2 高脂血症 NAFLD 被定义为脂肪堆积在肝脏的重量超过5%～10%，由于脂肪的过度堆积导致线粒体功能障碍，氧化应激和内质网应激，从而加速NAFLD 的发展[29]。脂肪沉积的多少与其严重程度呈正相关，通常表现为总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylg lycerol，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的升高及高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的降低，此特征性改变已经成为NAFLD 的标志。刘园等[30]的调查结果显示，HLP 人群中患NAFLD 的风险是血脂正常者的4.499 倍，NAFLD 患者HLP 的患病率为83.78%。在门诊伴有血脂异常的NAFLD 患者约有50%，说明门诊医生对于高血脂患者筛查NAFLD 的重要性。

4.1.3 2 型糖尿病 2 型糖尿病是NAFLD 的危险因素之一，预示着NAFLD 的不良临床结局。在T2DM患者中，NAFLD 的患病率高达70%，且20%～30%有更严重的小叶炎症和肝细胞膨胀[31]。在一项以医院为基础的研究中，NAFLD 的患病率为47%，而26例T2DM 患者中NAFLD 和NASH 的发生率分别为75%和22.5%[32]。另一项研究报告称，T2DM 患者NAFLD 发生率为78.7%[33]。T2DM 亦会增加NAFLD发展为肝硬化、HCC，甚至死亡的风险，对医生在临床实践中筛查高血糖及 T2DM 患者是否存在NAFLD 具有指导性意义。

4.1.4 高血压 有许多研究强调NAFLD 与动脉粥样硬化性心脏病、HBP 等心血管疾病（cardio vascular disease，CVD）之间的重要性。CVD 是发病率和死亡率比肝病更常见的原因[12]，约50%的HBP 患者有NAFLD[34]，故更好地理解NAFLD 和HBP 间的精确关系值得关注。通常在临床实践中，医生予关注度更高的NAFLD 患者是肝功能异常或检查结果提示脂肪肝的人群。然而，之前有数据显示，约80%的NAFLD 患者肝功能检测正常。另有研究表明，与肝酶升高的患者相比，HBP 在ALT 正常的患者中更普遍[35]，因此，无论肝功能检测结果如何，对于所有有明确危险因素的患者，包括HBP 患者均应怀疑NAFLD。

4.1.5 血尿酸/肌酐比值 SUA 是肝脏嘌呤代谢的终末产物。之前有研究发现SUA 是NAFLD 发生的独立危险因素，且其水平可以预测NAFLD 的发病风险[36]。Zhou 等[37]的荟萃分析也说明，高SUA 水平者发生NAFLD 的风险是低SUA 水平者的1.92倍，但这些研究忽略了肾脏对SUA 排泄的影响，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GRF）的降低可导致SUA 水平升高。Liu 等[38]证实了血尿酸/肌酐比值（SUA/Cr）与MS 呈线性剂量-反应关系。近期国内有研究表明，SUA/Cr 水平和NAFLD 发病风险存在正相关，当SUA/Cr≥4.66 时，NAFLD 发病风险显著升高[39]，因此，SUA/Cr 可能是NAFLD发病风险更加可靠的预测指标。

4.1.6 骨质疏松 骨质疏松是一种全身性骨病，是慢性肝病的常见表现，据统计其严重性仅次于心血管疾病。有研究显示NAFLD 有可能会使骨质疏松者骨折的风险增加2.5 倍，且只在男性中存在[40]。众所周知，雌激素对于骨质疏松具有保护作用，因此，骨质疏松与NAFLD 之间的研究主要存在于绝经后女性及男性中[41]，这些发现支持了需要增加对患有骨质疏松的绝经后女性NAFLD 筛查。

4.1.7 多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）有研究认为NAFLD 是PCOS 的肝脏转归，也有研究认为 MS 表现为肝脏 NAFLD 和卵巢PCOS[42]。约10%的育龄妇女发生PCOS，其中大约60%有肥胖，50%的患者有MS，约15%～55%患有NFALD[43]，表明肥胖可能是PCOS 的危险因素，但仍有39%非肥胖者患有PCOS[44]。对代谢共病进行调整后，PCOS 患者中仍有22%NASH 患者高发病[45]。有研究显示，PCOS 患者患NAFLD 的风险高出3.3倍，这类个体疾病进展的风险也较高，但在无高雄激素血症的患者中，PCOS 和NAFLD 无相关性[44]。另一项对275 例患有PCOS 的非肥胖女性的病例对照研究提示，高雄激素对NAFLD 的发生有独立作用[46]。PCOS 和NAFLD 之间的许多潜在联系已经被提出，主要是独立于BMI 的高雄激素血症和IR，表明这些因素比肥胖对肝损伤的影响更大[47]。应该意识到此种联系，对有其他代谢风险因素的PCOS 患者应该进行NAFLD 筛查，并强调了在患有PCOS 的年轻女性中进行性肝病的潜在作用。

4.1.8 下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍 NAFLD 是目前众所周知的下丘脑肥胖后遗症[48]。最近一项对下丘脑受损伤的颅咽管瘤患者的研究显示，NAFLD发生率为50.00%，说明提高对下丘脑损伤患者肝功能监测的必要性[49]。在一项病例报告中，1 例患者接受了垂体肿瘤切除术，4 年后被诊断为NASH 和伴有呼吸困难和低氧血症的肝肺综合征，需要肝移植[50]。TSH 水平与NAFLD 的发生无关，FT3、FT4可能与NAFLD 有关[38]。性腺功能减退也被认为是NAFLD 发生的重要危险因素[51]。总之，下丘脑和（或）垂体疾病患者在随后发展为NAFLD 时存在体质量增加过多、糖耐量受损和血脂异常的风险。此人群肝硬化患病率高，致使其面临肝脏相关死亡的风险增加[52]。下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍可能成为进行性NAFLD 的新证据，对此类患者的检查和管理具有重要意义。

4.2 非代谢性疾病

4.2.1 精神疾病 有研究表明，NAFLD 与抑郁和焦虑等精神疾病的患病率增加相关，表明这些实体之间有较高的共病风险，两者高度相关、相互作用[53]。越来越多的证据证实，这些联系是发展为精神障碍的先决条件[54]。此外，任何精神疾病的持续存在均会增加发生躯体疾病的概率[55]。

4.2.2 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）OSA 是一种异质性疾病，其特征是睡眠时上呼吸道反复狭窄或关闭，这种夜间缺氧或慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可能是OSA与NAFLD 之间产生联系的重要关键[56]，它影响着2%～4%的普通人群和35%～45%的肥胖人群[57-58]。已有研究证实，CIH 与NAFLD 独立相关，并进一步导致NAFLD 的发展和加重[59]。最近的研究证实，NAFLD 是OSA 中常见的共病，与疾病的严重程度相关，严重的OSA 使NAFLD 的风险增加2.32 倍[60]。因此，建议对OSA 患者，尤其是血清ALT 水平高、氧饱和度高的年轻肥胖患者进行早期筛查。

4.2.3 慢性感染 NAFLD 被发现与某些感染有关，如幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染、丙型肝炎、人类免疫缺陷病等。越来越多的研究报道，Hp 感染可能与胃肠外疾病存在一定关系[61]。王智力等[62]的回顾性研究显示，Hp（+）组NAFLD 患者占比为14.2%，Hp（-）组6.9%。有研究指出约50%丙型肝炎患者存在脂肪肝，其可能通过加重IR 加剧脂肪肝[63]。此外，NAFLD 的患病率在人类免疫缺陷病患者中也很高[64]。然而，这种脂肪变性的发生机制目前尚不清楚。

4.3 其他因素

也有研究指出，血清锌、硒和维生素E 降低可能是NAFLD 肝纤维化的危险因素[65]。另肠道菌群的改变（失衡）也会对NAFLD 的发展形成风险[66]。此外，肠-肝轴也被认为是NAFLD 发生的一个主要因素[67]。

综上，NAFLD 作为常见的慢性肝病，日益成为社会关注的公共问题，危险因素众多，涉及多个学科，需要引起多学科共同关注。建议各位临床医生通过超声早期识别，尤其是对有相关危险因素的人群，并对高危人群进行针对性早期干预，以预防、筛查和降低NAFLD 的发生、发展。