非哺乳期肉芽肿性乳腺炎临床特征及发病机制研究进展

万舒桐 杨越

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）最早是由乳腺病学者KESSLER 等[1]首次以文献报告形式提出。其属于非哺乳期乳腺炎中非特异性乳腺炎中的一种，表现形式多样，病理组织学特征主要是一种以乳腺小叶为病变单位的乳腺局部慢性炎症。由于其临床表现多样，疾病发病早期不容易与其他乳腺疾患相区别，导致临床误诊，从而影响到临床治疗方式的选择及疾病的预后；因此对于本病来说除了后期的临床治疗外，早期尽快的确诊是非常重要的。本文就非哺乳期乳腺炎中特发性肉芽肿性乳腺炎，以综述形式对目前其临床特征（包括高发人群、临床表现、超声影像表现）及相关的发病机制的相关进展进行探究，为临床上鉴别和治疗该疾病提供新的思路。

1 高发人群

不同于一般的急性乳腺炎症，GLM 属于非哺乳期乳腺炎中非特异性乳腺炎中的一种，主要发病于经产妇非哺乳期，甚至发病于未孕的女孩或者已绝经的中年妇女身上，发病年龄跨度大。经过文献了解[2]，GLM 广泛被提及的机制包括导管内富含蛋白的分泌物外渗所引起的免疫系统性病变、高催乳素血症、乳头内陷、双乳交替哺乳及分枝杆菌感染等，接下来将依次进行讨论。

1.1 免疫机制

KESSLER 等[1]研究发现，GLM 的病理组织学改变与肉芽肿性甲状腺炎等自身免疫性疾病相似，推测本病的发生可能与自身免疫机制有关。一项关于非哺乳期性乳腺炎GLM 占35.9%（28/78）的研究显示[3]，自身免疫相关的指标（ANA、AHA、血清抗体IgM、IgG、IgA 及补体C3、C4 及总补体）在非哺乳期乳腺炎组中阳性率高，相关补体及抗体水平升高（P＜0.05），推测非哺乳期乳腺炎的发病和体内抗体及补体水平的紊乱有关。提示GLM 可能是一种自身免疫性疾病，同时也提示特定免疫学指标检测可能对GLM 的临床诊断有一定的指导意义。陈璐[4]一项110 例的研究表明，在采用手术治疗GLM 的基础上联合使用糖皮质激素，联合激素组在总体有效率（98.18%vs. 83.64%，P＜0.05）及短期复发率（1 年）（7.27%vs. 34.55%，P＜0.05）方面均优于单纯手术组，表明糖皮质激素在GLM 手术治疗后的辅助治疗中有一定的效果。糖皮质激素是一种免疫调节剂，也是临床工作中最常用的抗炎制剂。主要机制是能够稳定炎症细胞，弱化其瀑布式的炎症级联反应，并且减少胞内溶酶体及炎症因子的参与，减轻细胞坏死而发挥作用，特别是对于免疫系统中起到重要调节作用的T 淋巴细胞（包括CD4+T细胞及CD8+T 细胞），CD4+T 细胞主要辅助B 淋巴细胞发挥体液免疫的功能，CD8+T 细胞主要以细胞免疫为注）。两者细胞水平的稳定是机体适当免疫抵御病菌入侵，又不至于过强而损伤自身组织的重要保障，CD4+T淋巴细胞及CD8+T 淋巴细胞数量的失衡可能是免疫系统紊乱的重要原因。对于GLM 本身而言，研究发现GLM处于不同疾病发展阶段，浸润细胞免疫表型的表达也有所差异；CD4+、CD8+在GLM 肿块期表达较低，到脓肿期和溃后期表达明显增高（P＜0.05），表明CD4+T 细胞及CD8+T 细胞的作用贯穿GLM 发展的始终。在上述研究中，53 例GLM 患者病变标本中有44 例CD4+/CD8+比值出现倒置[5]。朱宝贤[6]的一项研究中也有相似的结果，在两治疗组中（阿莫西林联合强的松治疗vs. 单用阿莫西林），观察组有效率明显高于对照组（86.05%vs. 72.09%P＜0.05），观察组CD4+，CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P＜0.05），推测CD4+T 细胞的免疫调节作用在GLM 治疗中可能有着重要作用，CD4+T 细胞相对于CD8+T 细胞减少，导致其对CD8+T 细胞的组织损伤作用调控机制弱化，最终导致炎症过度无法控制，导致局部炎症慢性化而迁延不愈。因此提出猜想，对于GLM 的临床治疗，是否可以通过加强CD4+T 细胞功能或者是削弱CD8+T 细胞效应，使CD4+T 细胞和CD8+T 细胞在免疫进程中达到适宜水平，而促进炎症的消退和疾病的愈合。同样具有阶段性发展变化特征的还有白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）。研究显示[7]，不同分期的肉芽肿性乳腺炎蜡块组织中IL-2、IL-4 表达差异均有统计学意义（P＜0.05），IL-2 主要在GLM 初期表达，IL-4 在中末期表达，且IL-4 随IL-2 含量的升高而降低，进一步说明了在GLM 的病程中确实存在免疫反应的紊乱。另一方面，也有研究表明[8]，非哺乳期乳腺炎的发病不仅仅与特异性免疫有关，与人体固有免疫也有一定的关联。固有免疫是随人体先天发育形成的免疫，也是自主反应性较强的免疫，相比于T、B 细胞更容易导致活度炎症。研究显示，非哺乳期乳腺炎组外周血中的中性粒细胞（neutrophils，N）、自然杀伤细胞（natureal killer cell，NK）及2 型树突状细胞（dendritic cell 2，DC2）水平均高于正常对照组（P＜0.010），1 型树突状细胞（dendritic cell 1，DC1）水平则低于对照组（P＜0.05），单因素分析显示其紊乱程度可能与乳头内陷、有哺乳史、发病年龄及乳房炎症程度有关[8]。

1.2 高催乳素血症

在GLM 的发病中，关于高催乳素机制的报告最早是由外国学者BROWN 等[9]于1979 年提出，NIKOLAEV 等[10]运用拮抗催乳素治疗方式来降低血液中的高水平催乳素，成功治愈4 例GLM 患者。同样的，JORN 等[11]介绍1 例55 岁女性GLM，接受了多巴胺激动剂溴隐亭的治疗后好转，均提示可通过治疗，降低高促乳素血症来促进GLM 的愈合。临床高催乳素血症大部分的病因多由垂体病变引起的内分泌调节轴功能紊乱引起，以垂体的泌乳素腺瘤（即功能性腺瘤）多见，特别是对于未到生育期的青年女性，发现泌乳素水平的异常升高。在排除了可能有相关精神疾病类药物的服用史之后，应该及时排除垂体泌乳素瘤可能，这样的患者早期诊断并配合一定的手术治疗或者内分泌治疗后，往往GLM 预后较好[12]。从催乳素的生理作用来说，高催乳素血症促进更多乳汁的分泌；如果乳汁不能有效及时排除，疏通乳管的话，就可能导致乳汁淤积乳管内压力增高，如果导致乳汁破入乳管周围组织，则可诱发无菌性炎症和形成肉芽肿，机制主要包括继发感染、自身免疫反应、乳汁淤积、α1-抗胰蛋白酶缺乏等[13]。其次，高泌乳素具有很强的致炎作用，高泌乳素与IL-1、IL-2及IL-6 等细胞炎症因子之间有相互促进作用，这类促炎细胞因子可通过各种通路增进泌乳素的产生与排出[14]。从基因水平来说，更有研究发现细胞核基因NF-κB 是促炎性免疫反应的重要调节基因，泌乳素可以进一步诱发该目标基因的转录翻译[15]，导致IL-6、IL-8、IL-Iβ 等炎症因子水平的升高，最终导致强烈的不可控的炎症。

1.3 乳头内陷

乳头内陷多由于先天发育不良所致，容易影响乳管的通畅性从而导致乳汁排出不畅；另外，由于内陷畸形，也会影响女性对于乳头的护理，易导致油脂皮垢积聚，继发细菌感染而引发反复炎症。由于乳头内陷一般多由发育因素引起，一般的手法牵拉往往效果不佳并且难以坚持，特别对于青春期后的女性更是难以矫正，往往需要手术干预。顾兵[16]的一项研究中，在GLM 患者中没有乳头内陷组在治愈率方面及1 年复发率方面均优于对照组（P＜0.05），推测乳头内陷在GLM 初次发病及复发方面有着一定的促进作用，但是在治疗上并不影响疗效。具体机制目前大多学者倾向于乳头凹陷导致乳腺导管排乳功能降低， 乳腺导管阻塞， 分泌物淤积。BROWN 等[9]认为，其可能与乳汁残留导致乳管内压力增高，乳汁破入局部乳房间质，最终引起急性或迟发性超敏反应，可能是导致GLM 的重要因素。

1.4 细菌感染

WANG 等[17]对86 例GLM 患者提取病损标本， 病原菌阳性率竟高达37.21%（棒状杆菌占66.79%）；国内研究也有相似的结论，虽然GLM 在病理上有其特有的肉芽肿性改变，但是并非是无菌性。赵中华等[18]研究中，GLM 脓液及分泌标本菌检阳性率高达36.00%（棒状杆菌73.61%）。而且棒状杆菌的再培养阳性率随着时间增长而显著增长。另外，元敏等[19]针对深圳地区GLM 患者的一项研究也显示，在入组的共167 例患者中，治疗后棒状杆菌感染组及未感染组再入院率分别为31.91%（15/47）、11.67%（14/120），差异有统计学意义（P＜0.05），可能提示棒状杆菌的感染在GLM 的病程迁延及复发中起着重要作用，其作用机制可能是细菌物质导致异常或者过多的炎症因子释放。另外，杨玮等[20]研究中显示，亲脂性棒状杆菌，尤其是克氏棒状杆菌与非哺乳期肉芽肿性乳腺炎密切相关，亲脂性是其重要的致病因素。这类细菌的感染病灶多为富脂性器官，乳腺就是其中一个，而临床抗菌药物往往以水溶性药物为主，抗菌效果不佳；所以在GLM 的诊疗过程中如果发现有明显的感染证据时，在抗生素的选择方面建议使用亲脂性较好且敏感的抗菌药物治疗。

1.5 双乳交替哺乳

肖敏等[21]还发现，与正常对照相比，GLM 在双乳交替哺乳单因素分析方面及二元多因素Logistic 回归分析中均低于对照（P＜0.05），推断非双乳交替母乳喂养为GLM的独立危险因素。正常来说，双乳的乳汁排泄均匀与否受到体内催乳素的作用。母亲采用半躺式母乳喂养，婴儿通过嘴巴衔接乳头，吸吮可以充分刺激母体乳头，促进乳汁的流出，帮助母亲更好地开始母乳喂养，发挥母婴双方共同推进母乳喂养的作用[22]。因此推测双乳交替哺乳有利于平衡双侧乳房的乳汁排泄，避免乳汁的淤积所引发的乳房胀痛及乳管内压力的升高。

2 临床表现

GLM 在不同阶段临床表现不一，呈多样化，其绝大多数发生于有生育史的育龄妇女，散发于哺乳期，青春期及绝经后妇女。上诉表述有所提及，GLM 的发病多存在自身免疫机制，除了一般乳腺炎表现外，部分病例甚至可以伴发上肢和（或）下肢结节性红斑，膝、踝、肘、腕等多关节肿痛、咳嗽、头痛等全身相关症状[23]，此类患者往往预后不好。PAPILA 等[24]的一项研究表明：相比于单纯的肉芽肿性乳腺炎，伴有结节性红斑的特发性肉芽肿性乳腺炎组的白细胞数、红细胞沉降率和 C- 反应蛋白显著升高（P＜ 0.05），且关节痛、瘘管分布和复发分布明显更高（P＜0.05），也提示了特发性肉芽肿性乳腺炎与结节性红斑等系统性疾病的关联会导致疾病进程更具侵袭性。推测此类型肉芽肿性乳腺炎的发展中有更多的炎症介质参与，炎症病变进展快，累计范围更广，因而复发率更高。

其次，病情严重的患者可形成皮肤的破溃，窦道及瘘管，但是大多患者在疾病早期主要表现为乳房一侧疼痛性肿块，容易被察觉，遂及时就诊，所以伴有皮肤破溃，窦道及瘘管形成的GLM 类型在临床中其实并不是很常见。一项来自南昌大学第一附属医院涉及121 例GLM的回顾性研究显示[25]，首发症状中有117 例（96.69%）为乳房肿块，疼痛2 例（1.65%），溢液1 例（0.83%），其他1 例（0.83%）。伴有脓液形成59 例，无脓液62 例。形成瘘管的仅6 例（4.98%）（其中2 例破溃），提示GLM 虽然早期临床表现多样，但是如果及时就诊可以有效地避免皮肤破溃及窦道形成，对后期患者病情的消退及乳房外观的影响将会大大降低。

3 超声影像表现

同其临床表现，GLM 的影像学表现也呈现多样化，GLM 初期多表现为不规则低密度肿块阴影，与周围组织分界不清，因此BI-RADS 分级相对较高，与乳腺恶性肿瘤不易区分，临床上容易误诊。顾华芸等[26]的一项研究表明，纳入研究的49 例患者其肿瘤误诊率高达24.49%（12/49）。其中，与乳腺恶性肿瘤鉴别的超声影像分型主要是混合性包块型与弥漫性低回声区型，此类型GLM 形态不规则，边界也不够清晰，且多呈现为模糊的“蟹足”样改变，导致影像医师更偏向于乳房恶性肿瘤的诊断考虑。但也有相关文献报道，借助一定的影像技术参数或许有助于鉴别GLM与乳腺恶性肿瘤，如肿块内部血流收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 舒张期峰值流速（end diastolic velocity，EDV）[27]，因此或许可作为临床诊断鉴别GLM 与乳腺浸润性导管癌的重要依据。

肉芽肿性小叶乳腺炎近年来有上升的趋势，且其病情反复、迁延不愈的特点堪比恶性肿瘤，在给患者带来病痛的同时，也给不少女性患者带来了很大的心理负担；其具体发病机制研究意义重大，值得更多临床医生及科研工作者关注。