非酮症高血糖相关癫痫和视觉异常伴皮质下T2低信号1例报告及文献复习

陈 静, 贺忠延, 朱旭贞, 郝以姝

非酮症高血糖(Non-ketotic hyperglycemia,NKH)是一种临床综合征,包括高血糖症、血清高渗性和细胞内脱水,很少或没有酮症酸中毒。NKH的神经系统表现多种多样,涉及癫痫样发作和视觉异常。既往已报道NKH 相关癫痫发作后皮质下T2低信号作为其特征性影像征[1],其对癫痫发作病因具有提示意义。本文报道1例癫痫样发作频发,以视力受损为首发临床表现,既往2型糖尿病,血糖控制不佳,影像表现为枕叶皮质弥散受限,皮质下T2低信号,抗癫痫及降糖治疗后发作停止,复查影像皮质下T2低信号消退,支持NKH相关癫痫和视觉异常。为提高对NKH相关癫痫和视觉异常的临床和影像学认识,对其进行文献回顾。

1 病例资料

患者,男,67岁,因“发作性意识丧失、肢体抽搐2 d“于2022年5月10日入院。表现为反复意识丧失,四肢抽搐,头部歪向左侧,双目向左侧凝视,牙关紧闭,持续数十秒自行停止,每3～5 min发作 一次。既往多次脑梗死病史,留有左侧肢体活动不利;2022年4月27开始出现视物不清,仅能看到事物大致轮廓;高血压6年余;2型糖尿病15年,服用“拜糖平”,血糖控制欠佳;类风湿关节炎病史7年,四肢远端关节畸形。查体：嗜睡,言语不能,双目向右侧凝视,右侧肢体肌力粗测3+级,左侧肢体肌力粗测0级,四肢远端关节畸形。辅助检查,生化：葡萄糖16.49 mmol/L,尿素10.53 mmol/L,肌酐57 μmol/L,钾3.45 mmol/L,钠139.5 mmol/L,血浆渗透压313 mOsm/kg;血气分析：pH值7.42,二氧化碳分压27.7 mmHg,氧分压171.0 mmHg,实际碳酸氢根18 mmol/L,实际剩余碱-5 mmol/L,乳酸3.5 mmol/L;尿液分析：酮体(),葡萄糖();糖化血红蛋白15.2%;甲状腺类：总三碘甲状腺原氨酸0.33 ng/ml,促甲状腺激素0.2092 mIU/L;肿瘤标记物：鳞状上皮细胞癌抗原2.90 ng/ml,癌胚抗原8.75 ng/ml;类风湿因子594.00 IU/Ml;抗心磷脂抗体全套未见异常;脑脊液压力130 mmH2O,脑脊液常规：清晰,无色,红细胞0×106/L,白细胞2×106/L;脑脊液常规：脑脊液生化 脑脊液蛋白978.80 mg/L,脑脊液葡萄糖12.1 mmol/L,脑脊液氯139.0 mmol/L;自身免疫性抗体10项(脑脊液)：均阴性;抗中性粒细胞胞浆抗体+抗核抗体谱测定：抗核抗体1∶80,抗Ro52/SSA抗体阳性();抗环瓜氨酸肽抗体-CCP 237.47 RU/ml。头部MRI：右侧颞枕叶皮质DWI高信号,ADC低信号,皮质下白质T2WI/FLAIR低信号(见图1A),右侧枕叶内侧FLAIR高信号,考虑陈旧性病灶(未提供影像)。头部血管成像(CTA)：两侧颈内动脉虹吸段管壁多发钙化斑,管腔轻度狭窄;左侧大脑后动脉P1段局部管腔中重度狭窄。普通脑电图,基频：少量低-中幅α活动散在;快波：中量低幅快活动分布各导;慢波：多量低-中幅 4～7 Hz θ活动散在分布,有时成段出现,中量低-中幅2～3.5 Hz δ波散在分布,有时成段出现;节律紊乱：无,特异波：无,过度换气：未做;其他：见NREM Ⅰ、Ⅱ期。脑电图印象,中度异常脑电地形图：慢波、快波频段功率值偏高。患者老年男性,发作性病程,具备发作性、短暂性、重复性、刻板性4大癫痫发作的共性,癫痫发作诊断明确;患者发作时血糖明显偏高,长期的高血糖状态,给予控制血糖后发作减少、消失,考虑与高血糖有关。诊断：非酮症高血糖相关癫痫、2型糖尿病、高血压病、类风湿性关节炎。入院后予以丙戊酸钠、地西泮、左乙拉西坦抗癫痫发作,以及普通胰岛素、门冬胰岛素及甘精胰岛素降糖等治疗。入院后仍有频繁癫痫样发作,严重时约间隔1 h发作一次,5月13日起未再出现癫痫发作。5月18日复查头部MRI影像表现基本同前(见图1B)。5月25日复查头部MRI提示右侧颞枕叶皮质下白质T2/FLAIR低信号较前消退(见图1C)。出院1个半月后随访患者可言语交流,视物不清较前改善,粗测视野无殊,眼球活动自如,视野检查不能配合,粗测双眼周边视野缺损,双侧肢体肌力4+级,搀扶可行走。

图1 A：2022年5月11日T2WI及FLAIR右侧颞枕叶皮质下低信号,DWI右侧颞枕叶皮质高信号,ADC右侧颞枕叶皮质低信号;B：2022年5月18日 影像表现基本同前(2022年5月11日),另见,右侧枕叶内侧FLAIR高信号,考虑陈旧性病灶;C：2022年5月25日T2WI及FLAIR右侧颞枕叶皮质下低信号较前消退,DWI右侧枕叶皮质稍高信号,ADC右侧枕叶皮质稍低信号

2 讨 论

NKH是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的严重急性并发症,通常发生在50岁以上的2型DM患者中,是一种临床综合征,包括严重的高血糖、高渗和细胞内脱水,很少或没有酮症酸中毒[2]。NKH与多种神经系统疾病有关,例如昏迷、偏侧舞蹈症、癫痫、肌阵挛、面肌痉挛、偏瘫和偏盲等[3]。NKH相关癫痫发作多为部分性癫痫发作,伴有或不伴有继发性全身性发作,抗癫痫药物难以有效。枕叶可能是最易受影响的区域,故与NKH相关枕叶癫痫发作可导致视觉异常。与NKH相关的癫痫发作偶尔伴有特征性MRI异常：皮质下白质T2低信号。本例中,我们关注到局灶T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)皮质下低信号,其为NKH相关性癫痫和(或)视觉异常特征性和核心影像特征。认识到NKH相关性癫痫和(或)视觉异常机制和影像特征(见图2)是至关重要的,因为预后主要取决于高血糖状态的纠正,而不是抗癫痫治疗。

图2 NKH相关性癫痫和(或)视觉异常临床和影像机制及表现

2.1 NKH与癫痫发作 NKH作为局灶性癫痫发作的一个原因,已被充分描述[4]。这种相关性在1965年由马卡里奥和他的同事首次描述[5]。在此之后,一些病例系列和回顾性研究描述了这一神经内分泌疾病[2,6,7]。大约15%～40%的NKH患者有癫痫发作,局灶性运动发作和局灶性持续性癫痫在这些患者中常见[6]。虽然NKH相关癫痫通常引起局灶性运动发作,但枕部发作也与高血糖有关。与高血糖相关的视觉现象并不少见,包括视觉幻觉、视力模糊、视物闪光、视野缺损等[8,9]。这些症状可以从轻度视力模糊到没有脑电图发现的同向偏盲,甚至是有明显的枕部癫痫放电[10]。癫痫诱发的失明或偏盲可能是发作或发作后(Todd麻痹)视觉枕部现象或癫痫持续状态后的永久性损伤[11]。及时识别枕部癫痫作为非酮症高血糖的表现是必要的,因为它很容易逆转。此外,亦可见全面强直性肌阵挛发作[7]。本例患者首发症状可能为枕叶癫痫导致视力模糊或视野缺损,未能及时识别,逐渐进展为运动性发作,表现为全面强直性肌阵挛发作。

2.2 NKH相关癫痫发作机制 导致NKH癫痫发作的确切病理生理机制尚不完全清楚。葡萄糖本身可能是糖尿病患者的促痫剂[12]。其中一个假设的机制是,由于葡萄糖利用障碍和三羧酸循环的抑制,从而提高了葡萄糖代谢的替代途径,导致γ-氨基丁酸(GABA)水平降低。这些代谢变化利用丁二酸-半醛途径由GABA产生丁二酸,该途径提供了脑组织高达40%的能量需求[13]。而GABA水平的降低导致癫痫发作阈值和促惊厥状态的降低。相比之下,糖尿病酮症酸中毒具有抗癫痫作用,因为酮体提供了神经组织的大部分能量需求,同时,酸中毒导致细胞内pH值下降,提高中枢神经系统GABA浓度,进而抑制过度的神经元电活动[14]。因此,由于细胞外葡萄糖水平升高导致GABA水平降低,三磷酸腺苷敏感钾通道(KATP)导致神经元过度兴奋、神经传播和癫痫发作[15]。

2.3 NKH相关癫痫发作类型 虽然与低血糖相关的癫痫发作通常是全身性的,但与高血糖相关的癫痫发作在本质上通常是局灶性的[16]。目前尚不清楚为什么NKH的大多数癫痫发作是局灶性,一些人认为预先存在的局灶性病变,如皮质发育不良、异位、无症状血管事件或损伤造成的疤痕[4];其他的可能性包括在急性期淤血或血栓形成引起动脉或静脉循环的局灶性改变[4]。在糖尿病患者中,交感自主神经功能障碍也起着一定的作用,交感神经的功能是在脑血流动力学急性变化时增加脑血管张力[17],后循环交感神经支配较少可解释枕叶易受累,受累区域类似于可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES),尽管影像学表现不同。在大多数病例中,癫痫发作仅发生在中度高血糖和无明显高渗的情况下[2,7]。因此,这可能与长期的高血糖(糖化血红蛋白升高)有关,而不是与急性的高血糖程度有关[18]。本例中患者最高血糖也未到33.3 mmol/L,渗透压未超过320 mOsm/kg,而糖化血红蛋白高达15.2%,提示患者长期血糖控制欠佳,与既往文献报道相似。本例患者影像表现为选择性右侧枕叶受累,可能同右侧枕叶陈旧性病灶相关。

2.4 NKH相关癫痫发作影像特征 与NKH相关癫痫发作偶尔伴有特征性的MRI异常,包括皮质下T2低信号、相邻皮质高信号和局灶性皮质增强,随着临床恢复,病灶可逆[7,19]。一项病例系列报道中发现,局灶性皮质下T2/FLAIR低信号是最常见的MRI异常,在48/51例(94%)患者出现,31/51例(61%)患者出现皮质T2/FLAIR高强度,25/51例(49%)患者皮质出现弥散受限,27/51例(53%)患者在T1加权和 FLAIR均可见皮质增强[2]。可逆的皮质下T2/FLAIR低信号改变是NKH相关癫痫发作最核心的MRI影像学特征[19]。而皮质弥散受限和T2/FLAIR皮质高信号是癫痫发作普遍性影像特征[20]。NKH相关癫痫导致短暂性局灶性皮质下T2低信号的机制尚不清楚。普遍认为可能是NKH相关癫痫引起的兴奋性毒性轴突损伤导致自由基和(或)铁的短暂沉积[21]。有病例报道提到SWI或T2*低信号支持铁沉积机制[21,22]。此外,一些其他疾病亦可导致短暂的皮质下低信号异常,如脑膜炎、脑炎、软脑膜转移、出血性脑梗死、缺氧等[17,23]。癫痫持续状态和NKH相关癫痫的发作期MRI具有不同的影像学分布特征。在局灶性癫痫持续状态患者的发作期成像显示,在局灶性皮质或海马、丘脑和胼胝体压部发现MRI异常,在全面性癫痫持续状态患者中,MRI异常通常分布于皮质区和丘脑,伴有对侧小脑交叉失联络[24,25]。然而,NKH相关癫痫病变多局限于枕叶的局灶性皮质和皮质下区域。以往大多数关于全面性强直阵挛发作或癫痫持续状态后MRI变化多为皮质下T2高信号,相反,大多数研究报道NKH相关癫痫MRI变化多为皮质下T2低信号[26]。实际上,癫痫发作相关的MRI异常主要涉及皮质灰质,而NKH相关癫痫发作通常表现为可逆的皮质下T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)低信号。因此,对于癫痫发作,头部MRI除注意识别皮质异常信号外,同时需要关注皮质下信号的改变,尤其是合并高血糖的患者,皮质下T2低信号是NKH相关癫痫特征性影像表现。通常,在NKH中,随访影像显示2～12个月的T2/FLAIR可观察到影像改变。

是否应该对NKH相关癫痫发作开始抗癫痫治疗是一个有争议的问题。事实上,有报道称,控制高血糖和补液治疗可以使癫痫发作得到控制[1,27]。NKH相关癫痫发作对抗癫痫药物是顽固性的,某些抗癫痫药物如苯妥英和丙戊酸可通过抑制胰岛素释放或诱导胰岛素抵抗来加重高血糖[28,29]。抗癫痫药物通常不需要,因为癫痫发作对纠正高血糖反应迅速。NKH相关癫痫预后良好,随着血糖水平降低,癫痫发作得到控制。因此,临床医生了解这种情况是必要的。

综上,NKH是一种代谢紊乱,通常见于控制不良的糖尿病患者。癫痫发作和视觉异常是NKH常见的临床表现,对高血糖纠正的反应好于抗癫痫药物治疗。T2/FLAIR可逆的皮质下低信号改变伴或无T2/FLAIR皮质高信号改变和弥散受限是NKH相关癫痫发作最常见的MRI影像学特征,我们的病例证实了皮质下T2/FLAIR低信号是这种情况的主要原因。在适当的临床背景下需要考虑非酮症性高血糖相关,如中老年患者,突然起病的部分性发作(以运动症状为主-EPC、姿势性发作、偏转发作、闪光),发作频繁或者呈部分性发作持续状态,中央顶区及枕区起源为主,影像学可能正常,也可能异常(T2皮质下白质低信号,覆盖皮质高信号,有时可增强,可逆性),同时伴有高血糖、糖化血红蛋白升高和有或无酮症酸中毒,识别这些MRI异常可避免误诊,及时控制血糖,而不是抗癫痫治疗。