三种药物联合应用治疗难治性哮喘的有效性及安全性观察

张松，陈玲，柯志成

宁波市中医院呼吸科，浙江宁波 315000

哮喘是临床的常见病、多发病，其发病主要是由于平滑肌功能异常及气道炎症导致的气道狭窄所致[1-2]。针对气道炎症，目前临床主要采用糖皮质激素治疗，而针对平滑肌功能异常主要使用白三烯受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂及β2受体激动剂等[3-5]。糖皮质激素是临床常用的治疗哮喘的药物之一。本研究采用吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）、长效β2受体激动剂（long-acting beta2-agonists，LABA）联合长效抗胆碱能受体拮抗剂（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）治疗哮喘，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2021 年1 月宁波市中医院接受治疗的102 例难治性哮喘患者作为观察对象，纳入标准：①所有患者均符合2000 年美国胸科协会制定的难治性哮喘诊断标准[6]；②肝、肾等脏器功能基本正常；③对本研究所用药物无过敏者。排除标准：①合并肿瘤、肝血液、肺结核或心血管疾病患者；②处于哮喘发作期患者；③视力、听力不佳、存在药物滥用史或酗酒史患者；④正规治疗3d 后仍控制不良或症状加重患者。全部患者按照治疗方式不同分为LABA 组（n=51）和LAMA 组（n=51），其中LABA 组男28 例，女23 例，年龄65～76 岁，平均（69.24±5.43）岁，病程5～12 年，平均（8.42±2.01）年；LAMA 组男25 例，女26 例，年龄66～78 岁，平均（70.11±5.53）岁，病程6～13 年，平均（8.35±1.94）年，两组患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究入选患者均对本研究知情同意并自愿签署同意书，并经宁波市中医院伦理委员会批准（伦理审批号：K20191201）。

1.2 评价指标

主要指标：①高剂量糖皮质激素吸入：氟替卡松超过880μg/d，布地奈德超过1200μg/d，丙酸倍氯米松超过1260μg/d。②持续或近似持续口服糖皮质激素（超过1/2 的时间）。以上治疗只能将哮喘维持在轻中度状态。次要指标：①持续呼吸道堵塞：最大呼气流速变异率超过20%，第1 秒用力呼气量低于80%预估值。②每天需要使用短效β2受体激动剂。③每天需要使用白三烯拮抗剂、茶碱或长效β2受体激动剂。④有发作致死性哮喘史。⑤减少吸入或口服20%糖皮质激素会加重病情。⑥每年因哮喘发作采取急救措施超过1 次。⑦每年口服糖皮质激素超过3 次。排除依从性问题、诱因及其他疾病问题，以上主要指标符合1 项再加上2 项次要指标，即可考虑为难治性哮喘。

1.3 方法

LABA 组患者给予丙酸氟替卡松（糖皮质激素吸入气雾剂，批准文号：国药准字H20010387，生产单位：葛兰素史克（天津）有限公司，规格：每揿含丙酸氟替卡松50μg）200μg，每天一次，昔萘酸沙美特罗（长效β2 受体激动剂，批准文号：国药准字H19980105，生产单位：哈尔滨汇利药业有限公司，规格：每揿含昔奈酸沙美特罗25μg）气雾剂吸入，每次500μg，每天2 次，LAMA 组在LABA 组的基础上加用噻托溴铵（长效抗胆碱能药物，批准文号：国药准字H20060454，生产单位：正大天晴药业集团股份有限公司，规格：18μg）粉雾剂，每次18μg，每天1 次，2 组均治疗3 个月。

1.4 观察指标与疗效标准

①临床症状改善情况根据《中医病证诊断疗效标准》[7]评估患者临床症状，标准：a.喘息：0 分为无喘息，1 分为轻度，偶有喘息，特别是剧烈运动后；2 分为中度，经常喘息，可发生于轻度活动后；3 分为重度，安静时也可有喘息，会影响患者睡眠。b.咳嗽：0 分为无咳嗽；1 分为轻度咳嗽，短暂、间歇发作，不影响工作及睡眠；2 分为中度咳嗽，阵发性、经常咳嗽，严重影响患者工作和睡眠；3 分为重度咳嗽，阵发性频繁咳嗽，严重影响患者工作和睡眠。c.咳痰：0 分为无痰，1 分为轻度，痰液稀薄、量少，2 分为中度，咳嗽时可咳出少量痰液；3分为重度，痰液较为黏稠，不易咳出。②临床疗效：评价标准：a.治愈：治疗后患者主症分值为0，症状完全缓解；b.显效：治疗后，患者症状分值下降2个等级；c.有效：治疗后，患者症状分值下降1 个等级；d.无效：治疗后患者症状分值上升或不变，相关症状加重或减轻不明显。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。③肺功能：使用肺功能检测仪（美国JAEGER Mastor Screnn）检测患者第 1 秒用力呼出量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、第1 秒用力肺活量占预计值的百分比（FEV1%）。④哮喘测试控制评分（chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT）：分别于治疗前后以CAT 评分评估患者呼吸道症状，包括情绪、睡眠、活动能力、胸闷、咳痰、咳嗽、精力等方面内容，8 个问题，总分40分，分值越高，表示患者病情越重。⑤不良反应：记录并对比两组患者皮疹、排尿困难、心悸、口干等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状改善情况比较

与治疗前比较，两组患者治疗后的喘息、咳痰、咳嗽评分均明显降低（P<0.05），且LAMA 组喘息、咳痰、咳嗽评分明显低于LABA 组（P<0.05），见表1。

表1 两组患者的临床症状改善情况比较（±s，分）

表1 两组患者的临床症状改善情况比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 临床疗效比较

LAMA 组治疗有效率为90.20%，高于LABA 组的总有效率为68.63%，差异有统计学意义（χ2=7.256，P<0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.3 治疗前后的FEV1、FEV1%比较

与治疗前FEV1、FEV1%水平比较，两组患者治疗后的FEV1、FEV1%明显升高（P<0.05），且与LABA 组比较，LAMA 组FEV1、FEV1%明显升高（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后的FEV1、FEV1%比较（±s ）

表3 两组患者治疗前后的FEV1、FEV1%比较（±s ）

2.4 治疗前后CAT 评分比较

治疗后两组CAT 评分与治疗前比较明显降低（P<0.05），且与LABA 组比较，LAMA 组明显降低（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后CAT 评分比较（±s，分）

2.5 不良反应发生率比较

两组患者的皮疹、排尿困难、心悸、口干不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.174，P>0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

难治性哮喘发病机制复杂，涉及变态反应性气道炎症、气道重塑、激素反应等[8]。丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗气雾剂等药物已被证实对难治性哮喘虽然可改善临床症状，但效果欠佳。研究显示，噻托溴铵粉雾剂治疗支气管哮喘效果较好[9]。

丙酸氟替卡松作为吸入型糖皮质激素，通过与细胞内糖皮质激素受体结合形成受体-类固醇复合物，再至细胞核内结合特异DNA 序列，对机体内各种原炎性基因转录进行修饰，进而促进抗炎活性，抑制上皮细胞损伤及增生、基底膜增厚以及炎性细胞渗出，进而减轻炎症[10-11]。昔萘酸沙美特罗气雾剂作为β2受体激动剂，具有高度亲脂性，主要作用于平滑肌细胞，可被细胞膜完全吸收，其药物分子与β2受体结合，进而产生持久的舒张支气管的作用，且可抑制机体释放炎症介质及气道高反应性[12-13]，二者联合使用具有互补的作用，可以协同作用于哮喘的治疗。谢净余等[14]研究显示，将丙酸氟替卡松联合沙美特罗治疗老年哮喘，可有效改善肺功能，提高治疗效果，改善患者生存质量，但是难治性哮喘仅使用糖皮质激素及β2受体激动其疗效仍有待提高[15]。故本研究联合噻托溴铵粉雾剂，通过抑制平滑肌受体起扩张血管而发挥作用。余小军等[16]发现在沙美特罗-丙酸氟替卡松吸入基础上给予噻托溴铵干粉剂能够有效提高老年稳定期重度COPD 临床疗效，本研究对难治性哮喘分别使用二联及三联药物治疗，结果显示，与LABA 组的总有效率68.63%比较，LAMA 组的总有效率90.20%明显高于LABA，说明将3 种药物联合治疗能够有效提高难治性哮喘的临床疗效。同时本研究结果也证实，与治疗前喘息、咳嗽、咳痰评分比较，两组患者治疗后的评分均明显降低，且与LABA 组比较，LAMA 组明显降低，提示与糖皮质激素联合β2受体激动剂比较，加用噻托溴铵粉雾剂治疗难治性哮喘效果更好，可有效改善患者临床症状。可能是因为激素可降低β2受体的耐药性及敏感性，增强呼吸道黏膜上合成β2受体蛋白及β2受体的转录（肺组织细胞膜）；而昔萘酸沙美特罗气雾剂可对糖皮质激素受体磷酸化，将糖皮质激素受体激活，使刺激更为敏感，进而增强激素效能；噻托溴铵粉雾剂能够松弛平滑肌，选择性地将平滑肌胆碱受体阻断，进而产生持久、强大的扩张支气管作用，三者联合使用在一定程度上具有互补作用，可以提高临床疗效，改善临床症状。

FEV1、FEV1%为临床常用评估肺功能的指标，研究显示，哮喘发生时其水平明显降低[17]。CAT 为临床评估肺疾病严重程度的常用指标，目前被临床广泛使用，其评分越高表示患者症状越严重[18]。有研究显示，噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗COPD 稳定期患者能够改善患者肺功能，活动耐量，降低炎症因子水平，有助于控制病情发展，安全性好[19]。本研究结果显示，与治疗前FEV1、FEV1%水平、CAT 评分比较，两组患者治疗后上述指标均明显升高，且与LABA 组比较，LAMA 组明显升高，表明联合治疗可有效改善患者的肺功能，可能是因为三者联合使用能更加有效地减轻患者的炎症症状，而同时噻托溴铵能够与气道黏膜M1、M3受体结合，抑制腺体分泌，促进支气管平滑肌扩增，从而改善肺功能[16]。本研究还发现，两组患者皮疹、排尿困难、心悸、口干等不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示糖皮质激素、β2受体激动剂联合噻托溴铵粉雾剂治疗难治性哮喘安全性较高。

综上所述，与吸入型ICS 联合LABA 相比，ICS、LABA 联合LAMA 3 种药物联合治疗难治性哮喘效果更好，可有效改善患者肺功能及临床症状，且不会增加不良反应发生率，安全有效。