丁螺环酮治疗功能性消化不良自身对照研究

李高忠 李付新 王秀莲

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是临床上常见的胃肠道疾病之一,全球患病率为10%～30%［1］,其中我国天津市发病率为23.29%［2］,广东地区消化不良总体患病率为18.29%,以消化不良为主诉的患者占消化专科门诊50%以上［3］。FD 消耗大量医疗资源［4］。目前临床对该病发病机制尚未完全了解。临床诸多药物包括质子泵抑制剂、促运动剂等被广泛应用于治疗FD 患者,但仅有少部分患者症状改善,但应用上述药物并未实质改善大多数患者症状［4］。丁螺环酮是一种5-羟色胺(5-HT)1A 受体激动剂,常被用来治疗焦虑。研究表明,丁螺环酮具有改善FD 症状的作用［5］。本研究对常规治疗效果差的FD 患者应用丁螺环酮,观察治疗前后消化不良症状变化和不良反应,旨在评估丁螺环酮治疗FD 疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2019 年6 月～2020 年6 月符合FD 诊断标准并在本院应用质子泵抑制剂、消化酶、动力药物等治疗2 周效果不佳(DSS 下降＜30%)的患者83 例为研究对象,年龄18～70 岁。随机分为丁螺环酮组(42 例)和对照组(41 例)进行自身对照研究。

1.2 诊断标准 FD 定义根据罗马Ⅳ诊断标准：①符合以下标准中的一项或多项:a.餐后饱胀不适；b.早饱感；c.上腹痛；d.上腹部烧灼感。②无可以解释上述症状的结构性疾病证据(包括胃镜检查),分为两个亚型：B1a 餐后不适综合征(PDS)和B1b 上腹痛综合征(EPS)［6］。诊断前症状出现至少6 个月,近3 个月符合以上诊断标准。

1.3 方法 患者入组后接受常规体格检查及实验室检查。入组前1 个月内已经接受以上检查者不再重复检查。治疗结束后再次接受体格检查和实验室检查。

对照组继续应用原治疗方案治疗；丁螺环酮组在采用既往常规药物基础上加用丁螺环酮10 mg,t.i.d.。两组均治疗4 周后再次评估消化不良症状。

1.4 观察指标及判定标准 评估患者最后1 周消化不良症状,包括餐后饱胀、腹部胀满、早饱、恶心、嗳气、上腹痛、呕吐和上腹部烧灼共8 个症状。评分标准：0 分为无症状；1 分为经提示注意有症状；2 分为自觉有症状,不影响工作和生活；3 分为症状明显,影响工作和生活。计算8 个症状积分总和为DSS［5］。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 本次研究丁螺环酮组脱落2 例,对照组脱落1 例,最后共纳入研究80 例。丁螺环酮组40 例,男21 例,女19 例；平均年龄(45.3±11.5)岁。对照组40 例,男22 例,女18 例；平均年龄(44.4±10.9)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

2.2 两组治疗前后消化不良症状积分比较 治疗前,丁螺环酮组餐后饱胀积分(2.25±0.44)分、腹部胀满积分(1.20±0.94)分、早饱积分(1.55±0.50)分、恶心积分(1.25±0.71)分、嗳气积分(1.16±0.69)分、上腹痛积分(1.22±0.72)分、呕吐积分(0.35±0.48)分、上腹部烧灼积分(0.70±0.73) 分、DSS(9.80±1.81) 分；对照组餐后饱胀积分(2.10±0.50)分、腹部胀满积分(1.30±1.02)分、早饱积分(1.50±0.51)分、恶心积分(1.20±0.63)分、嗳气积分(0.95±0.39)分、上腹痛积分(1.15±0.66)分、呕吐积分(0.45±0.50)分、上腹部烧灼积分(0.65±0.60)分、DSS(9.35±1.63)分。治疗后,丁螺环酮组餐后饱胀积分(1.35±0.49)分、腹部胀满积分(1.18±0.75)分、早饱积分(0.75±0.54)分、恶心积分(1.15±0.58)分、嗳气积分(1.05±0.60)分、上腹痛积分(0.95±0.63)分、呕吐积分(0.25±0.44)分、上腹部烧灼积分(0.55±0.60)分、DSS(7.48±1.63)分；对照组餐后饱胀积分(2.03±0.42)分、腹部胀满积分(1.25±0.87)分、早饱积分(1.35±0.58)分、恶心积分(1.10±0.58)分、嗳气积分(0.85±0.39)分、上腹痛积分(0.95±0.55)分、呕吐积分(0.40±0.51)分、上腹部烧灼积分(0.60±0.59)分、DSS(8.98±1.59)分。治疗前两组餐后饱胀、腹部胀满、早饱、恶心、嗳气、上腹痛、呕吐和上腹部烧灼积分及DSS 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。丁螺环酮组治疗前后餐后饱胀积分、早饱积分、DSS 比较差异有统计学意义(P＜0.05)；腹部胀满、恶心、嗳气、上腹痛、呕吐和上腹部烧灼积分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组治疗前后餐后饱胀、腹部胀满、早饱、恶心、嗳气、上腹痛、呕吐和上腹部烧灼积分及DSS 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1,见图1,图2,图3,。

表1 两组治疗前后消化不良症状积分比较(,分)

表1 两组治疗前后消化不良症状积分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

图1 两组治疗前后DSS 比较

图2 两组治疗前后餐后饱胀积分比较

图3 两组治疗前后早饱积分比较

2.3 两组不良反应情况分析 治疗前后患者血液检查无明显异常,仅有1 例患者在使用丁螺环酮时出现轻微一过性头晕,能够耐受,未中断治疗。对照组患者1 例出现轻微恶心,无呕吐。

3 讨论

胃排空延迟可能是FD 发病机制之一［7］,但实际上仅有23%FD 患者存在固体排空延迟和35%FD 患者液体排空延迟,这也可以解释应用动力药物治疗效果不佳的原因［8］。胃进餐过程进行自身容量调节：近端胃部松弛,为进餐提供类似蓄水池功能,胃体积增加而压力却没有升高［9］,这种适应性反射是通过迷走神经反射途径介导,涉及5-HT 释放激活胃壁的硝化神经元。胆碱能神经末梢突触前5-HT1A受体激活使近端胃部松弛。这在实验中得到证实：豚鼠胃5-HT 通过硝化途径激活5-HT1样受体诱导近端胃松弛［10］。而豚鼠胃窦胆碱能神经末梢突触前5-HT1A受体抑制乙酰胆碱的释放,导致胃扩张功能降低［11］。空腹胃底张力维持依赖于胆碱能和亚硝酸能平衡：胆碱能维持空腹胃底张力,而5-HT1受体激活可降低胃底张力［12］。

部分FD 患者存在进餐时胃底容受性障碍,这与早饱、餐后饱胀和体重减轻有关［13］。Tack 等［5］实验证实：与安慰剂相比,丁螺环酮显著增加胃容积,并延迟胃液体排空速度。丁螺环酮具有改善胃底容受性及胃排空作用。

本研究结果显示,丁螺环酮改善FD 早饱、餐后饱胀和DSS；而上腹痛、烧灼感等指标无明显改善,因此丁螺环酮适用于PDS 患者；丁螺环酮不能改善上腹部疼痛、呕吐、上腹部烧灼感。质子泵抑制剂可以改善上腹部疼痛和上腹部烧灼感［14］,如果合并上腹部疼痛和上腹部烧灼感,可加用质子泵抑制剂治疗。

丁螺环酮剂量依赖性增加健康者近端胃容积,尤其在30～40 mg 剂量扩张效果最好［15］。胃固体排空延迟与餐后饱胀、呕吐有关,而胃液体排空延迟与餐后饱胀、早饱感有关［8］。丁螺环酮改善胃固体和液体排空,治疗FD［15］。除胃排空延迟和胃底容受性受损外,胃扩张高敏反应参与FD 发病。高敏反应与上腹痛、嗳气等FD 症状有关［16,17］。胃底松弛药物舒马曲坦通过硝化途径松弛近端胃部并降低对胃扩张的高敏反应,改善患者症状［17］。丁螺环酮激动外周5-HT1A受体从而降低胃高敏感［15］,还可能通过中枢途径起作用降低胃高敏感［18］,改善消化不良。另外一种5-HT1A受体激动剂坦度螺酮同样具有治疗FD 作用,提示该类药物可能在FD 中具有良好前景［19］。

本研究应用丁螺环酮时仅有1 例出现一过性轻微头晕,未影响后续治疗,表明其安全性及耐受性较好。

综上所述,丁螺环酮显著改善常规治疗效果不好FD 患者餐后饱胀感、早饱感及DSS,推测与改善FD胃底容受性、胃排空及降低胃高敏感性有关,有必要进行更大样本研究。