中性粒细胞与淋巴细胞比值对新型冠状病毒感染患者心肌损伤高危人群的识别有效性分析

纪荣庄 雷元国 张艳芳 李斌 李克乐 刘阳阳

COVID-19 是一种爆发流行性疾病,具有传播速度快、死亡率高的特点,严重威胁着公共卫生安全［1］。考虑到COVID-19 在世界范围内的快速爆发和快速传播,这种传染病引起全球新的关注。COVID-19 临床影响复杂,除呼吸系统外,越来越多的证据表明,心肌损伤是其主要并发症,发病率为7.2%～36%［1,2］。基于流行病学证据显示,合并心肌损伤的COVID-19 感染患者临床预后较差［3］,如何甄别COVID-19 对心血管系统损伤的人群是临床医生无法避免的难点和热点。NLR 可以通过常规血液检查获得的中性粒细胞数除以淋巴细胞数计算,对评估患者的整体炎症状态有很大价值［4］。NLR 水平升高不仅是感染性疾病,也是恶性肿瘤、急性冠状动脉综合征(ACS)、脑内出血、多发性肌炎和皮肌炎等疾病引发死亡的危险因素［5］。本团队既往研究也发现在ACS 患者中,NLR 与心肌损伤标志物呈正相关,可鉴别血管炎症反应程度和心肌损害程度。研究提示NLR 是 COVID-19 感染患者住院死亡的独立危险因素,而NLR 与心肌损伤相关信息仍较少。因此,本研究拟在COVID-19 感染人群中进一步探讨NLR 在不同心肌损伤状态的差异,评估NLR 是否可以作为感染COVID-19 住院患者心肌损伤的预测指标。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入选2019 年12 月1 日至2020 年12 月1 日在松滋市人民医院所有确诊的COVID-19 感染患者,所有确诊患者均具备以下病原学或血清学证据之一：①实时荧光逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测COVID-19 核酸阳性；②病毒基因测序,与已知的COVID-19 高度同源；③血清COVID-19 特异性免疫球蛋白(Ig)M 抗体和 IgG 抗体阳性；血清COVID-19特异性IgG 抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4 倍及以上升高。所有患者依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》进行管理。依据肌钙蛋白是否升高判定是否发生心肌损伤。

1.2 方法①收集相关基本临床资料,包括人口统计学数据(性别、年龄)、相关合并症(糖尿病、高血压、高血脂)、生活习惯(吸烟)、既往病史(CVD、Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭)。②检测实验室指标,包括血常规(白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、血红蛋白、血小板计数)、生化、血脂指标(CRP、TC、TG、LDL-C、HDL-C)、心功酶谱(CK、CK-MB)、肝肾功能(肌酐、GFR＜60 ml/min)、BNP 水平。所有血清标本由合作单位临床检验室进行检测,所有抽血指标采用入院时首次静脉血样标本。③使用药物资料,包括抗病毒药、心血管系统药物(ARB、CCB、β受体阻滞剂、他汀、利尿药、阿司匹林)及预后(重症肺炎、死亡)。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。连续变量符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；连续变量非正态分布的计量资料使用中位数(四分位间距)［M(P25,P75)］表示,使用Mann-Whitney U 检验；分类变量计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。对于组间具有差异的变量,进一步进入多元Logistic 回归分析法进行危险因素分析,绘制ROC,以AUC 评估COVID-19感染患者心肌损伤的独立预测因子。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料 本研究最终共入选141 例COVID-19 感染患者,男75 例(53.2%)；平均年龄(56.1±17.8)岁；发生心肌损伤21 例(14.9%),构成心肌损伤组,其余120 例(85.1%)构成非心肌损伤组。心肌损伤组患者年龄(70.6±19.7)岁显著高于非心肌损伤组的(53.5±16.3)岁,差异有统计学意义(P＜0.05)。心肌损伤组白细胞计数为8.45(4.96,11.96)×109/L、中性粒细胞计数为6.95(5.03,9.20)×109/L、NLR 为6.38(5.12,8.33)、CRP 水平为63.7(21.6,98.5)mg/L、BNP 水 平为786.8(302.1,1238.4)pg/ml、CK 水平为122.7(105.8,135.1)mmol/L、CK-MB 水平为54.3(50.2,80.1)mmol/L、GFR＜60 ml/min 比例为14.3%,显著高于非心肌损伤组的4.76(3.66,6.37)×109/L、3.88(2.65,5.37)×109/L、2.08(1.25,3.25)、31.5(12.2,71.2)mg/L、343.7(279.7,408.3)pg/ml、25.6(11.1,37.7)mmol/L、16.3(9.7,21.4)mmol/L、1.7%,血红蛋白水平(116.1±2.5)g/L 显著低于非心肌损伤组的(120.4±2.7)g/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者性别、糖尿病、高血压、高血脂、吸烟及既往CVD、Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭比例比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者肌酐、淋巴细胞计数、血小板计数、TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者使用ARB、CCB、β 受体阻滞剂、他汀、利尿药、阿司匹林、抗病毒药比例比较差异无统计学意义(P＞0.05)。心肌损伤组重症肺炎和死亡率比例高于非心肌损伤组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组基本临床资料比较［,n(%),M(P25,P75)］

表1 两组基本临床资料比较［,n(%),M(P25,P75)］

2.2 COVID-19 感染患者心肌损伤预测因子分析 通过多元Logistic 回归模型评估NLR 与心肌损伤的关系,结果显示,年龄、NLR、CRP 和BNP 是COVID-19 感染患者心肌损伤的独立预测因子。进一步通过ROC 曲线显示,NLR 对COVID-19 感染患者心肌损伤具有良好预测效能［AUC 为0.756,95%CI=(1.238,14.345)］。见表2,图1。

图1 NLR 对COVID-19 感染患者心肌损伤预测ROC 曲线

续表1

表2 COVID-19 感染患者心肌损伤多元Logistic 回归分析

3 讨论

本研究主要发现：①COVID-19 感染患者有14.9%发生心肌损伤；②心肌损伤的COVID-19 感染患者住院预后较差；③NLR 是COVID-19 感染患者心肌损伤独立预测因子。COVID-19 相关心脏受累的可能机制复杂［6,7］。可能为以下几方面：①血管紧张素转化酶2(ACE2)受体：ACE2在心脏中广泛表达,COVID-19 颗粒通过自身ACE2结合域侵入心肌细胞,加剧心脏功能障碍［8］。②代谢需求增加：病毒感染可引起机体基础代谢增加,肺功能障碍加剧低氧血症,造成心肌缺血缺氧性损伤。③全身炎症反应：病毒感染诱发的全身炎症反应进而导致血管通透性增加、心肌间质性水肿［9］。全身性炎症还会增加冠状动脉斑块破裂风险造成急性心血管事件。在本研究中,心肌损伤人群白细胞值较高,再次提示心肌损伤可能与COVID-19 感染典型的持续炎症反应的发病机制密切相关。④病毒感染的心理应激状态也是导致心肌损伤的重要原因,COVID-19 感染导致心肌损伤并不少见。流行病学证据表明,高达36%的COVID-19 感染患者合并心肌损伤,在既往健康人群中亦可出现［10］。本研究显示,对入院时无ACS 患者,COVID-19 感染患者有14.9%发生心肌损伤,这与既往结果类似。COVID-19感染对心血管系统损害不容忽视。

心肌损伤是COVID-19 感染患者不良预后并发症。在包含138 例COVID-19 感染患者的一项报告中,36 例症状严重患者在重症监护室(ICU)内进行治疗。ICU 内患者的心肌损伤生物标志物明显高于非ICU 内的患者［11］,提示症状严重的患者通常伴有急性心肌损伤。在NHC 报告的COVID-19 患者中,部分患者因心血管症状首次就诊,且在死亡病例中11.8%无心血管疾病的患者有严重的心肌损伤,在住院期间的肌钙蛋白水平升高或曾经发生心脏骤停。COVID-19 感染患者肌钙蛋白水平升高,严重感染患者比例也成正比增加［12］。一项纳入707 例COVID-19 感染患者显示［13］,心肌损伤的存在与死亡风险增加显著相关,轻度肌钙蛋白升高仍保持其预后价值。对严重肌钙蛋白升高,本研究中心肌损伤患者死亡率和重症肺炎比例较高,提示心肌损伤对预后的影响。COVID-19 可造成慢性心肌损伤,造成远期不良事件［14,15］。因此,如何提早识别COVID-19 感染患者心肌损伤风险,采取个体化治疗是改善该人群预后的重要环节。

NLR 可能是识别COVID-19 感染患者心肌损伤的有效标志物。NLR 综合中性粒细胞和淋巴细胞的水平,是反映全身炎症的新型生物标志物。炎症反应可刺激中性粒细胞的产生,加速淋巴细胞的凋亡。免疫细胞反应失调和由此导致的免疫异常被认为在病毒引起的疾病严重程度及心肌损伤中起着重要作用［16］。有学者发现［17］,严重COVID-19 感染患者NLR 往往较高。对再发感染患者也有类似趋势［18］。而本研究发现,COVID-19 感染合并心肌损伤患者,NLR 明显升高。进一步通过多元回归分析提示,NLR 是其独立预测因子。由于 NLR 可以根据入院时的血常规结果快速计算,因此,这一发现可协助临床医生早期识别高危COVID-19 感染患者,并依此相应地调整治疗方案以减少院内死亡等不良事件的发生。

但本研究存在一些局限性：①本研究是一项单中心小样本研究,研究结果受限于研究设计存在一定偏移。②由于样本量限制,本研究仅探讨肌钙蛋白升高的预测因素,无法进一步评估肌钙蛋白临床特征及对预后的影响,仍需要大型研究验证结果。

综上所述,心肌损伤在感染COVID-19 住院患者中并不少见,提示不良预后；NLR 有望作为早期评估COVID-19 感染患者心肌损伤的简单易行的预测因子。