丁螺环酮在精神药物不良反应中的应用

于相芬 孙振晓 综述 本刊审校

丁螺环酮(Buspirone)化学名为8-［4-［4-(2-嘧啶)-1-哌嗪］丁基］-8-氮杂螺［4，5］癸烷-7，9-二酮，属一氮杂螺环癸烷二酮化合物，为非苯二氮类抗焦虑药。用于治疗焦虑障碍、抑郁症、物质依赖等［1］。近年来，人们发现丁螺环酮可用于治疗精神药物不良反应，现就丁螺环酮在这方面的临床应用作一综述。

1 抗抑郁药物所致磨牙症

磨牙症(Bruxism)是指人在非生理状态下咀嚼肌产生不自主的收缩，使上下颌牙齿产生磨牙或咬紧，并使下颌正常休息位中断的现象。一般症状为夜间睡眠磨牙或白天不自主磨牙、紧咬牙，有时伴有颞下颌关节紊乱。磨牙症对牙体组织、牙周组织和颞下颌关节均可造成损害，并可给患者带来心理负担。抗抑郁药物可引起磨牙症。文献报道可引起磨牙症的抗抑郁药物包括帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、万拉法新、度洛西汀、西酞普兰等［2-10］。抗抑郁药物引起磨牙症的确切机制未明，有许多假说，包括睡眠障碍、5-羟色胺(5-HT)介导的多巴胺(DA)抑制效应，表现为静坐不能及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)引起的焦虑［3］。Bostwick等［9］认为SSRIs 能提高锥体外系的5-HT 水平，从而抑制控制运动的DA 能通路。丁螺环酮不仅作用于锥体外系的突触后隙DA 受体，也可作用于5-HT 能神经元的突触前隙，该部位影响中脑皮质通路咀嚼调节。丁螺环酮作为突触前树突体的5-HT1A受体完全激动剂，这些受体位于能投射到中脑腹侧被盖区的中缝核5-HT 能神经元的细胞体上，这些5-HT 能神经元调节着中脑皮质束的释放点，这些皮质束自身从腹盖核投射到前额叶皮层上，且通过抑制磨牙症这样的自发活动作用于咀嚼肌的运动。Mcmillen 等［11］认为，尽管有病例报道丁螺环酮具有抗DA 效应，但也可通过阻断突触前DA 抑制性自身受体而增加纹状体DA 的合成。Romanelli 等［3］报道1 例20 岁的女性抑郁症患者，既往无其他躯体疾病和牙科问题，牙科检查无牙齿损害。服用帕罗西汀早10mg，5 天后增至早20mg，由于嗜睡，改为睡前服用，2 个月后牙科医生检查发现牙齿损害，与磨牙有关，考虑系帕罗西汀所致。应用丁螺环酮5mg 睡前服用，治疗4 天后患者磨牙程度、牙痛、下颌触痛明显减轻。Milanlioglu［2］报道应用丁螺环酮成功治疗1 例帕罗西汀所致夜间严重磨牙。Ellison 等［10］报道4 例SSRIs 所致夜间磨牙症，发生于用药后2～4 周，1 例减少SSRIs 剂量，3 例加用丁螺环酮后磨牙消失。Bostwick 等［9］报道4 例SSRIs 所致磨牙症，应用丁螺环酮治疗取得较好疗效。也有丁螺环酮治疗万拉法新、度洛西汀、氟西汀、西酞普兰等所致磨牙症的报道［4-8］。

2 抗精神病药物所致焦虑症状

抗精神病药物所致焦虑症状较为常见，如处理不当常会出现不良后果。其主要临床特点为:①患者常会主动向医护人员述说周身不适、疲乏、心悸或四肢发抖，患者述说时表情常很痛苦;②患者对自己的内心体验表述清晰、常不伴有其他症状;③查体:患者脉搏快，常在90～120 次/min，甚至更快;④患者行为常坐立不安，在原地徘徊，或多次述说自己的不适感受［12］。侯爱国［13］对抗精神病药物治疗中出现的焦虑症状57 例，在原用抗精神病药物基本不变的情况下，给予丁螺环酮10～20mg/d，治疗4 周，应用汉密顿焦虑量表(HAMA)评定疗效，结果发现，治疗第2 周末全部病例均显示有效，治疗结束时，痊愈43 例(HAMA 减分率在75%以上)，显著进步12 例(HAMA 减分率在50%～75%)，好转2 例(HAMA 减分率在25%～50%)。由于丁螺环酮无镇静、催眠和肌肉松弛乏力等副作用，长期用药无成瘾性，特别适合于精神药物性焦虑的控制。

3 SSRIs 所致性功能障碍

性功能障碍是SSRIs 较常见的不良反应，包括勃起困难、性欲减退或消失、性快感缺失、性高潮延迟或缺失、射精困难等。Clayton 等［14］在美国进行的一项包括1763 例应用SSRIs 类药物的男性抑郁症患者的多中心调查发现，性功能障碍的发生率在7%～34% 之间，其中帕罗西汀的发生率最高为34%，氟西汀相对较低为7%。SSRIs 能增加5-HT 水平，通过激动5-HT2受体而抑制性欲、性唤醒、射精和性乐高潮，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。5-HT1A与5-HT2受体功能相互拮抗，丁螺环酮15～30mg/d 通过激动5-HT1A受体而抑制了5-HT2A受体功能，从而改善SSRIs 引起的性功能障碍，如射精延迟和快感缺失［1］。Landén 等［15］对117 例应用西酞普兰或帕罗西汀治疗4 周无效的抑郁症患者，加用丁螺环酮20～60 mg/d，平均剂量48.5mg/d，或安慰剂治疗4 周，应用标准化检查评定性功能障碍，在开始治疗前，40%的患者至少有一种性功能障碍(性欲减退、射精障碍、性高潮障碍)，在4 周治疗期间，约58%应用丁螺环酮治疗的患者有性功能改善，而安慰剂组改善率为30%，提示丁螺环酮治疗SSRIs 所致性功能障碍有效。

4 迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)

TD 是抗精神病药物所致锥体外系不良反应的一种，主要表现为长期服用抗精神病药物后出现的不自主的、不规则的、无目的地多动。无特殊拮抗剂。其发病机制为抗精神病药物阻断黑质-纹状体通路上的D2受体，长期阻断引起D2受体超敏，超敏引起TD。而丁螺环酮可以降低长期使用抗精神病药引起的DA 受体的超敏性，从而改善TD 症状［16］。Moss 等［16］对8 例TD 患者应用丁螺环酮治疗，开始剂量10mg/d，若能耐受每3 天增加10mg/d，最大剂量以能耐受副反应为限或不超过180mg/d，每周以异常不自主运动量表(AIMS)评定TD 严重程度，同时用Simpson 锥体外系症状量表、HAMA、简明精神病评定量表(BPRS)等评定。结果发现所有患者治疗期间运动障碍均减轻，为轻度或显著改善。提示大剂量丁螺环酮可以治疗TD。翟金国等［17］报道，对服用抗精神病药后出现TD 者，在原有药物剂量不变情况下加用丁螺环酮进行治疗。丁螺环酮剂量采用递增法，首先10 mg/d，最大剂量以能耐受不良反应为限，但不超过150mg/d，连续治疗8 周。结果发现，32 例中症状消失19 例，减轻7 例，总有效率为81%。服药后取得显著疗效所需时间平均为(12.4 ±2.0)天。提示丁螺环酮治疗TD 有效。

5 苯海索戒断症状

苯海索(安坦)引起的戒断症状是一种严重不良反应，该情况可使患者持续使用这种药物，甚至长期滥用。苯海索是一种抗胆碱能药物，在长期使用过程中，可以代偿性地增强胆碱功能，以适应苯海索对抗胆碱能的药理作用，达到一种平衡，在停用苯海索时，这种适应的平衡被破坏了，增强的胆碱功能就可以产生不适，造成戒断症状［18］。马晓军等［19］报道1 例精神分裂症患者服用氯氮平治疗，因出现流涎而服用苯海索4mg/d，持续8周。停服苯海索次日出现心悸、胸闷、烦躁不安、尿频、失眠等戒断症状，再次服用苯海索症状消失，诊断为苯海索依赖。出院后一直服用苯海索4mg/d。后停服苯海索，次日又出现戒断症状，试用丁螺环酮治疗15mg/d，次日症状有所缓解，第3天加至30mg/d，症状明显改善，只有轻度坐卧不宁、心悸等症状。治疗1 个月后停服，但仍有戒断症状，再次给予丁螺环酮30mg/d 治疗，20 天后戒断症状完全消失。继服10 天后停服苯海索，随访3 个月，无戒断症状发生。

6 左旋多巴及万拉法新所致运动障碍

Bonifati 等［20］对10 例左旋多巴所致运动障碍的帕金森病(Parkinson＇s disease)患者进行3 周丁螺环酮(10mg，每日2 次)、安慰剂双盲、交叉、对照研究，原有治疗药物不变，在开始治疗和结束治疗时评定锥体外系症状、运动障碍及焦虑/抑郁症状。7 例完成试验，5 例患者左旋多巴所致运动障碍明显减轻，2 例轻微运动障碍患者无效，锥体外系症状、焦虑/抑郁症状在研究期间无变化。提示丁螺环酮对左旋多巴所致运动障碍有效，且帕金森症状无恶化。Pavlovic［21］报道丁螺环酮可改善万拉法新所致运动障碍。

8 锂中毒所致共济失调

小脑损伤可导致共济失调，其严重程度与受损程度紧密相关。严重的共济失调影响患者的日常生活，活动能力受损，增加残疾水平。国内外许多研究表明，丁螺环酮可以改善小脑性共济失调的症状。Megna 等［25］报道对1 例锂中毒所致严重共济失调患者应用高剂量丁螺环酮治疗取得明显改善，且改善程度为剂量依赖型。

9 小 结

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