地塞米松用于对比剂预处理的临床意义探讨

李若涵，都丽萍，接恒博，梅丹

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 100730

对比剂又称造影剂，于20世纪20年代引入临床［1］，并逐步应用于腹部、血管造影、计算机断层扫描术（computer tomography，CT）等临床检查，以达到增强影像观察效果的作用。从钡餐到目前广泛应用的碘对比剂（iodine contrast media，ICM），ICM又从离子型到非离子型，从高渗、次高渗到等渗，从线型到环型，不断更新迭代，在人体肿瘤性病变、血管性病变等多系统病变的诊断与鉴别诊断中发挥着举足轻重的作用。但使用ICM的过程中可能会出现过敏反应，甚至引发严重不良事件（serious adverse event，SAE）。为此，临床上通常预防性给予糖皮质激素等药物，以防范过敏反应的发生。

地塞米松（dexamethasone，DXMS）作为一种糖皮质激素，具有抗炎、抗休克、免疫抑制等广泛的药理作用，且简便易得，常被用作预防影像学检查操作中可能出现的过敏反应。但其药理药效特性中有起效慢、作用时间长等问题，在使用ICM前给予地塞米松能否达到防范过敏的效果，是一个需要探讨的问题。且因其预防作用机制尚不明确，故用于ICM预处理的方案并未统一。基于此，本综述从ICM预防用药的实际意义出发，讨论在使用ICM前地塞米松预处理相关的临床意义、适用性及应用注意事项，旨在为临床工作提供参考。

1 ICM在临床应用中的潜在风险

任何一类ICM均有可能导致碘过敏不良反应的风险，严重者甚至会危及生命［2］。虽然非离子型ICM的安全性已明显优于离子型［3-4］，但随着市场上高渗、离子型ICM逐渐被非离子型ICM取代，产品也在不断更新换代。国内上市的ICM种类多样，由于医疗流程的不同，有的医院由提出影像诊断需求的临床科室开具处方，有的医院由执行检查的放射科开具。且由于诊断检查常需预约后执行，门诊患者可能需要提前取药，待检查时再自行携带来院，因此临床潜在安全风险点仍值得关注。

日本对比剂安全委员会1990年调查了30多万人次的造影结果，离子型ICM过敏反应发生率为12.66%，非离子型为3.13%［3］。速发型过敏反应一般发生在ICM注射后1h内，常见表现有恶心、呕吐、荨麻疹及全身过敏样反应。一项74 717例患者的大型研究结果显示［5-6］，ICM的严重过敏反应发生率约为0.02%。虽然严重过敏反应的发生率并不高，但国内外均有关于非离子型ICM引发严重碘过敏不良反应，患者因心脏骤停或呼吸抑制导致死亡的病例报道［7-8］。ICM的过敏还有迟发反应，可能发生在ICM注射后1h～1周内，虽然表现仅为恶心、呕吐、头痛及发热等，但仍存在潜在的安全风险。此外，有相关研究发现［9］，过敏体质者过敏反应发生率是非过敏体质者的8.52倍。全球每年约有7500万例涉及ICM的手术，我国仅2018年增强CT检查就已接近1000万例次［10］，有大量患者面临潜在的安全风险，提示ICM引发的过敏反应发生及其预防是值得关注的临床问题［11］。2020年，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）在《国家药品不良反应监测年度报告》中提到［12］， 2020年全国药品不良反应监测网络共收到关于诊断用药品不良反应/事件（adverse drug reactions/adverse event，ADR/AE）报告共1.7万份，占总体报告的1.0%；其中严重报告2934份，占17.2%。诊断ADR/AE报告数量及严重报告数量排名前3位的药品均为碘克沙醇、碘海醇和碘佛醇。

2 ICM过敏相关预防方法和措施

《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2010版）［13］明确要求泛影葡胺用作对比剂时，需对患者行碘过敏试验。但随着新型对比剂的引入，不同类型的制剂要求不同，且实际工作中发现试验的假阴性率和假阳性率都很高，同时试验本身也可能导致严重的过敏反应。《中华人民共和国药典·临床用药须知》从2015年版开始已将ICM过敏试验相关内容删除。但临床实践中，各医院仍会结合临床风险点及参考过往的预防经验和化疗预防用药的方法使用糖皮质激素，来降低过敏反应的发生风险。

2.1 我国药品说明书的要求

目前，国内应用的ICM主要包括碘海醇、碘美普尔、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘克沙醇、碘比醇、碘克沙酸葡胺钠等。泛影葡胺和复方泛影葡胺注射液等用量已减少，但这些产品说明书的注意事项中均指出，应用此类药品可出现过敏反应，尤其是高风险人群（如有过敏、哮喘和对含ICM有过敏史的人群）应预防性使用糖皮质激素，但却并未给出具体可操作的防范方案。ICM自使用以来，经历了从离子型到非离子型、从高渗到次高渗再到等渗的发展过程。第1代为高渗ICM，结构为离子型单体，渗透压比血浆渗透压高5～8倍；第2代为次高渗ICM，结构为非离子型单体或离子型二聚体，其渗透压仍高于血浆渗透压；第3代为等渗ICM，结构为非离子型二聚体，渗透压与血浆渗透压相等。见表1。

2022年1月NMPA根据ADR评估结果发布关于修订含ICM（碘海醇注射液、泛影葡胺注射液、复方泛影葡胺注射液、碘美普尔注射液）的说明书的公告［20］，在ADR项中要求包含过敏性休克、严重过敏样反应、超敏反应（可能危及生命或导致死亡）；碘海醇注射液的注意事项中应包含使用本品前应用抗组胺药或糖皮质激素并不能预防严重的危及生命的反应，但可能降低其发生率和严重程度。碘佛醇说明书中明确提出，可考虑预先给予足够剂量的糖皮质激素使其在足够的时间内生效，并在注入期间和注入后24h内继续用药，且不得混合注入。但统一修订意见中仍未明确提及具体用法用量。

2.2 相关指南研究

指南是指导临床医师选择预防治疗方案的关键，是基于当时循证医学证据和对ICM过敏反应预防作用机制的认识而形成的。美国放射学会（American College of Radiology，ACR）发布的《对比剂手册》（2022版）［21］及中国心血管病相关专家小组发布的《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》（2014版）［22］均推荐高风险患者使用含糖皮质激素的预防用药方案。中华医学会放射学分会推荐使用非离子型等渗或次高渗ICM，且不推荐进行过敏试验［23］，日本、西班牙等相关学会指南［24-26］也不推荐预防性用药。可见，因糖皮质激素预防ICM过敏反应的方案和价值仍存在异同且各有千秋［27］。见表2。

参与制定指南与共识的科室有提供影像学检查的放射科，也有心内科、血管外科等介入治疗科室，还包括护理部门或与用药相关的单位。由表2可见，在条件允许、提前预处理不会对医疗决策或治疗产生不利延误的情况下，ACR推荐首选采用口服糖皮质激素预防的措施，但仅提及泼尼松和甲泼尼龙。

2.3 相关文献研究

1987年，美国 Lasser等［29］采用12h法将6763例一般风险患者分为3组，在使用离子型ICM的12h前和2h前分别口服32mg甲泼尼龙或安慰剂。结果发现2h方案没有降低过敏反应发生率，但12h方案可显著降低过敏反应发生率（6.4%vs 9.0%，P＜0.05）。该研究提示了口服糖皮质激素可降低使用离子型ICM的一般风险患者的过敏反应发生率。1994年，Lasser等［30］进一步对1155例中风险患者进行了随机对照试验，在使用非离子型ICM的6～24h前共口服32mg甲泼尼龙或安慰剂。结果发现，总过敏发生率（1.7%vs.4.9%，P=0.005） 和 轻 度ADR发 生 率（0.2%vs1.9%，P=0.004）显著降低，但中、重度过敏发生率并无统计学差异（P=0.63，P=0.11）。结果提示口服糖皮质激素可降低非离子型ICM中风险患者的过敏反应发生率。

以“地塞米松”“碘对比剂”“预防”“过敏反应”“dexamethasone”“iodine contrast media”“premedication“”prophylaxis”“allergic”为关键词，检索中国知网、万方数据库、PubMed、Embase等国内外多个数据库发表的期刊文献，从建库至2022年11月24日，共检索到47篇文献，排除动物实验、非研究性文献、未提及地塞米松具体用法的文献及重复文献，最终纳入11篇文献［31-41］，汇总使用地塞米松进行预处理的相关研究。见表3。

由表3可知，在使用离子型和非离子型ICM前应用地塞米松5～10mg，可以降低ICM过敏反应的发生率及其严重程度。同时发现［32-33，41］在静注地塞米松进行预处理的同时加用其他药物（如H1受体拮抗剂），可提高降低ADR效果。陈金莲等［41］的研究中，在3600例对照试验中发现，于扫描前和扫描后分别给予地塞米松，既可以降低其一过性血药浓度过高的现象，又可以预防ICM的迟发型过敏反应。

3 地塞米松用作ICM预防方案的优劣

目前，临床通常口服地塞米松片1.5mg（2片）预防ICM过敏反应，此法与ACR［21］推荐的方法相比用药方式一致，且比静脉给药更好、成本更低，可操作性更强。但与指南推荐不同的是国内多用地塞米松而不是甲泼尼龙或泼尼松。将指南和文献提及的糖皮质激素进行药学特性比较。见表4。

甲泼尼龙片于2002年在我国注册上市，目前国内仅4家企业生产（规格分别为4mg和16mg），可及性有限。泼尼松与其同属中效糖皮质激素，血浆半衰期较短（仅60min），且持续时间较短。相较这2种药物，地塞米松起效虽略慢，但作用时间较长，与甲泼尼龙的血浆半衰期相当，可以较小的剂量达到与甲泼尼龙等效的抗炎作用。故从选择适宜性和可及性的角度，地塞米松片可以较好地满足目前国内临床预防应用的需求。从其药理作用的效价强度来看，地塞米松的抗炎作用相对较强，但一次性应用，激素的效应或ADR影响有限，特别是在无禁忌症的情况下［42］。

地塞米松具有适宜的药学特性和可及性，在需要选择糖皮质激素来预防ICM过敏反应时口服地塞米松片符合目前我国的临床需求。但在未能达成预防过敏共识的情况下，参与ICM使用的医护人员都必须重视且熟悉ICM相关过敏反应的预防和处置流程，尽量选用次高渗或等渗ICM，检查按照《医学影像诊断中心管理规范（试行）》［43］的要求。从医疗安全的角度，医学影像诊断中心必须制定危重病处理和对比剂ADR抢救应急预案，配备必要的抢救药品（如肾上腺素、阿托品、β2受体激动剂等）、设备和器械，放射科医生/技师要了解对比剂的ADR临床表现，掌握对比剂过敏反应的应急处理流程和抢救预案，在检查期间密切观察患者变化，以便第一时间对发生ADR的患者实施救治［22］。可在中、高风险患者完成影像学检查后留置观察30min后离院。医院药剂科需跟进对比剂说明书的更新，不断更新提示，实现全流程管理。

4 讨论

4.1 ICM过敏反应预防措施尚缺乏标准化用药方案

新型ICM刚上市时，临床曾尝试以点刺、涂皮、点眼等观察过敏反应风险，但具体方法多为摸索性实践，并不统一。说明书也仅提出注意事项和潜在风险但并不明晰具体的预防性用药方案，现有的试验和临床研究也未能完全阐明碘过敏反应的具体机制。2022年1月，NMPA根据ADR评估结果对ICM说明书修订的要求也仅是在ADR项中提示过敏风险。应用抗组胺药或糖皮质激素并不能预防严重的危及生命的反应，但可能降低其发生率和严重程度［20］。有些研究［20，27］将糖皮质激素作为高危患者的常规预处理方案，而有些研究［25-26，44］不推荐使用任何药物预防，认为其为患者和医生提供了虚假的安全感，预防用药的价值掩盖了其潜在的危害，导致至今仍缺乏标准化的预防用药方案。

4.2 使用糖皮质激素预防多为经验性使用

糖皮质激素具有较强的抗炎、抗过敏作用，可赋予机体抵抗紧张状态（如有害刺激和环境改变）的能力［42］，给予糖皮质激素效应一直被视为生理性效应或病理性效应，认为其在生理学方面也提供了一种保护机制。许多免疫介质如果不被激素抵抗，会导致心血管性虚脱，所以糖皮质激素的抗过敏作用是多因素参与的复杂机制。糖皮质激素可能具有通过一些非基因机制介导的即发效应［45］，但主要还是与靶组织特异性受体蛋白结合。由于改变基因表达和蛋白质合成需要一定的时间，所以多数糖皮质激素并不即刻发生作用，而是在几小时后发生作用。少量证据表明过敏反应是由IgE抗体介导的Ⅰ型速发型变态反应［46］。糖皮质激素的经验性预防用药对一些患者尤其是中、高风险患者来说，是因其没有其他的替代选择。

4.3 化疗方案常规使用地塞米松预防恶心呕吐的启示

化疗前预防性使用地塞米松防治恶心呕吐反应发生的有效性已经得到了临床验证，并明确写入了化疗方案［47］。因化疗所致的恶心呕吐包括速发型和迟发型，地塞米松片剂有维持时间长、注射剂作用时间快的特点，无论是住院还是门诊日间，化疗患者均可从其预处理中获益。推荐用法为在化疗前6h和12h给予地塞米松片剂20mg口服，或前30～60min静脉滴注地塞米松20mg进行预处理。因此，提示其选择和用药经验也可借鉴到ICM使用过程中。

4.4 地塞米松具有较好的可及性和适应性

ACR明确提出［21］，在不耽误医疗策略的情况下门诊或住院患者都应首选口服糖皮质激素来预处理。方法如下：注射 ICM 前 13h、7h和1h口服50mg泼尼松龙，并在注射ICM 1h前静脉注射、肌内注射或口服 50mg苯海拉明；在注射 ICM前12h、2h口服 32mg甲泼尼龙和（或）在注射ICM 1h前静脉注射、肌内注射或口服 50mg苯海拉明。结合国内药品的情况，可选择甲泼尼龙片、泼尼松片和地塞米松片，地塞米松的可及性和临床经验更多，可较好地满足目前国内临床预防应用的需求。

综上，本研究尽管临床应用多年，但仍缺乏证据。未来生产企业应结合产品的药学特性进一步明晰应用注意事项并更新到说明书中；医院药剂科需跟进对比剂说明书的更新；有条件的医疗机构可由医生发起临床研究（investigator initiated trial，IIT），研究对比剂相关过敏反应的预防用药选择和证据，建立临床方便操作的标准操作规程以期解决临床未满足的用药需求。