慢性粒单核细胞白血病合并少见并发症形成3例患者的临床治疗

胡影

航天中心医院血液科，北京 100049

慢性粒单核细胞白血病（chronic monocytic leukemia，CMML）是一种罕见且高度可变的疾病，是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的重叠，兼具血细胞的发育异常病态造血和单核细胞明显增生。CMML可以不同的方式出现在不同患者身上，通常表现为白细胞增高、单核细胞增多、可伴有血小板增高，部分患者也可发生贫血、血小板减少和脾脏增大。本研究回顾分析了3例出现罕见临床表现的CMML患者。现将病例资料汇报如下。

1 资料来源

收集2018年9月～2021年4月就诊于本院的3例合并少见并发症的CMML患者的临床资料。

2 病例资料

2.1 病例1

患者，男性，75岁。2014年无明显诱因出现干咳，偶有白痰，伴气促，有轻度口干。胸部计算机断层扫描术（computer tomography，CT）提示慢性支气管炎、肺气肿、肺大疱、双肺间质纤维化、双肺多发结节影。肺功能提示阻塞性通气功能障碍。2018年患者乏力、气短加重。类风湿因子阳性，抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）增高，Ig免疫球蛋白（lgG和lgA）增高，补体C3下降，髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质 抗 体（myeloperoxidase anti-neutrophil cytosolic antibody，MPO-ANCA）76.492RU/ml， 抗 核 抗 体（antinuclear antibodies， ANA）1∶320。动脉血气分析提 示 pH7.431，PCO233mmHg，PO257mmHg。 诊断为结缔组织病相关性肺病（connective-tissue disease associated lung disease，CTD-ILD），Ⅰ型呼吸衰竭。2018年6月诊断为结缔组织病（CTD），干燥综合征可能性大。2018年6月前列腺核磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）提示前列腺右侧外周带病变。前列腺穿刺病理示前列腺腺泡癌。2018年7月腹腔镜下行前列腺癌根治术。术前血常规：白细胞23.02×109/L，单核细胞25%，绝对值5.76×109/L，血红蛋白139g/L，血小板135×109/L。术后2018年9月复查血常规：白细胞44.85×109/L，单核细胞23%，绝对值10.32×109/L，血红蛋白149g/L，血小板141×109/L。2018年9月行骨髓穿刺检查，骨髓细胞形态学：粒系75.2%，各阶段细胞可见，比例大致正常，可见类巨变，颗粒增多、增粗、嗜酸细胞可见。红系16.4%，各阶段细胞可见，比例大致正常，可见分裂相，嗜多染，红细胞淋巴细胞1.6%，原幼单核细胞1.6%，全片巨核细胞192个，血小板成堆可见。免疫分型：淋巴细胞1.34%，粒系比例增高74.06%，部分表达CD56；CD117+CD34+CD33+的髓系原始细胞占0.82%，不除外骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm，MDS/MPN）。白血病融合基因筛查阴性。染色体核型正常。JAK2基因突变阴性。明确诊断为CMML。给予羟基脲治疗，白细胞控制在10～20×109/L，血红蛋白80～90g/L，血小板正常。2019年2月患者胸闷气短加重， CT检查提示肺间质病变较前加重。复查前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）无复发迹象。呼吸衰竭加重考虑与风湿免疫病继发肺间质纤维化有关，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer SA，规格40mg）120mg，qd，逐渐减量；人免疫球蛋白（国药集团武汉血液制品有限公司，规格2.5g）10g，给药5天；低分子肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司，规格0.4ml∶4100AXaIU）qd；盐酸莫西沙星片（Bayer Vital GmbH，规格0.4g）400mg，qd；注射用替考拉宁（Sanofi S.p.A，规格200mg）400mg，qd；注射用醋酸卡泊芬净（正大天晴药业集团股份有限公司，规格50mg）50mg，qd；环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格0.2g）400mg，1周2次。治疗后呼吸系统症状得到了短暂改善，但患者于2019年9月因呼吸衰竭而死亡。

2.2 病例2

患者，女性，46岁。2020年11月无明显诱因出现口渴、多饮、烦躁、尿频、尿急等不适，每日饮水量及尿量可达10 000ml，尿色清。2020年12月患者出现食欲减退及乏力，伴有双侧颈部淋巴结肿大。血常规：白细胞46.27×109/L，血红蛋白72g/L，血小板38×109/L，单核细胞1.85×109/L，单核4%。头颅MRI提示垂体不大，神经垂体T1高信号未见。泌尿系超声未见异常。尿比重1.008；尿糖1+。骨髓细胞形态学提示增生Ⅱ级，粒系82.2%，原始粒细胞+早幼粒细胞6.8%，单核细胞12.6%。根据细胞形态及化学染色考虑MDS/MPN。免疫分型：淋巴细胞5.23%，粒细胞83.75%，部分粒细胞颗粒度减低，CD16/CD13，CD13/CD11b图形异常，提示粒系发育异常；可见2.29%的细胞表型为CD117+CD33+CD34-CD38+HLADRdim CD13+CD11b+，为异常表型髓系原始细胞，不除外MPN。白血病融合基因阴性。JAK-2基因阴性，BCR-ABL基因阴性。基因突变：NPM1、PTPN11、DNMT3A突变阳性。染色体示正常核型。骨髓活检示骨髓增生极度活跃，三系比例失常，以中/晚期阶段的粒系增生显著，CD163阳性单核细胞增生，红系减少，巨核系增多，可见巨核系灶状聚集及形态异常的小巨核细胞，考虑为MPN或MDS/MPN。诊断为CMML，中枢性尿崩症（白血病浸润）。垂体动态MRI：神经垂体T1高信号消失。2021年1月给予去甲氧柔红霉素（Pfizer Italia s.r.l，规格10mg），注射用阿糖胞苷（Pfizer Italia s.r.l. ，规格0.1g）方案化疗。同时给予去氨加压素（Ferring AG，规格0.1mg）及垂体后叶注射液（安徽宏业药业有限公司，规格1ml）。患者白细胞降至正常范围后，烦渴、多尿症状缓解。2021年3月进行了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），目前身体状态良好。化疗后患者血液学缓解，尿崩症状消失。allo-HSCT后获得完全缓解。

2.3 病例3

患者，男性，71岁。2021年4月无明显诱因腹痛。血常规：白细胞103.42×109/L，血红蛋白99g/L，血小板97×109/L，外周血形态示：淋巴细胞1%,单核细胞4%,中性粒细胞69%,嗜碱性粒细胞1%,嗜酸性粒细胞1%,中性杆状粒细胞7%,晚幼粒细胞4%,中幼粒细胞12%,早幼粒细胞0%,原幼粒细胞1%。腹盆增强CT提示脾脏明显增大，约19cm×8.4cm×23cm。肝肾功能基本正常，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）362U/L。骨髓免疫分型：淋巴细胞0.99%，粒细胞增高88.09%，CD33+CD34+CD117+的髓系原始细胞0.54%，不除外MPN/MDS。BCRABL基因突变阴性，JAK2基因突变阴性。染色体及FISH检测未见异常。ASXL1、TET2、EZH2和CBL基因突变阳性，明确诊断为CMML。给予羟基脲治疗，腹胀腹痛缓解。血常规维持在白细胞11～16×109/L，血红蛋白90～103g/L，血小板70～98×109/L。2021年9月突然左下腹剧烈疼痛，血常规：白细胞75.81×109/L，血红蛋白72g/L，血小板118×109/L，腹部CT提示巨大脾脏，脾梗死。外周血免疫分型：38%异常表型髓系原始细胞。考虑是CMML转化为急性髓系白血病。病情稳定5个月，患者拟行脾脏切除术，待恢复后考虑化疗。但因患者病情加重，进展为急性白血病，并出现急腹症脾梗死，未能行脾切除术，最终死亡。

3 用药分析

CMML的治疗：对于白细胞增高（＞13×109/L）且没有严重血细胞减少和原始细胞比例增高的患者，可采用羟基脲进行降细胞治疗。提示有严重血细胞减少且原始细胞＞5%的患者，如不适合选择造血干细胞移植（hematopoietic stem cells transplantation，HSCT），可选择阿扎胞苷或地西他滨治疗。allo-HSCT是治疗CMML的有效方法［1］，但是目前的研究结果均是来源于回顾性研究。对于年轻患者，一般状况较好，较高危患者可选择allo-HSCT。病例1和病例3均以细胞增高为主要表现，因此给予羟基脲降细胞治疗［2］。病例2血细胞减少伴髓系原始细胞增高，且年龄在60岁以下，一般情况较好，符合allo-HSCT的指征。故给予化疗，续接allo-HSCT治疗。

4 讨论

CTD病可累及全身各个系统，肺脏受累是常见的临床表现。CTD出现肺部受损的表现多种多样，其中以肺间质病变为最常见。当多种自身抗体阳性，出现发热、呼吸衰竭、胸腔积液时，应警惕CTD-ILD［3］。病例1在CTD期间发生前列腺癌和CMML较少见。CMML是在前列腺癌诊断时发现的，当时考虑可能与恶性肿瘤有关，但手术后血常规仍异常，可除外前列腺癌继发所致的单核细胞增多。

对于CMML和CTD的关系。相关文献报道［4］，25%的CMML患者伴发自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID），AID主要是系统性血管炎，其次是CTD。伴和不伴有AID-CMML进展为急性白血病的概率相当。激素通常治疗有效，但有约40%～50%的病例需要二线治疗［5］。去甲基化治疗已成功治疗2/3有AID表现的CMML。与非AID-CMML比较，AID-CMML患者生存时间更长。AID-CMML患者更年轻，激素治疗的有效率更高［4］。

中枢尿崩症常见于手术或外伤，然而，30%～50%为特发性的。中枢尿崩症是MDS的罕见的并发症。Graffin等［6］报告了1例61岁患者表现为中枢尿崩症，在此之前17个月诊断为CMML。细胞遗传学显示为7号单体。死亡前3个月进展为急性白血病。中枢尿崩症的预后与急性髓系白血病有关，7号单体的出现提示预后非常差。

CMML单出现脾梗死并不常见，偶有病例报道。1篇文献报道了75岁的患者，诊断为CMML［7］，发现有严重的左侧季肋区疼痛，超声和CT提示脾梗死，给予干扰素降细胞治疗，防止脾梗死再次发生。

AID-CMML、中枢尿崩症、急性脾梗死都是很少见的情况，有的是首发表现，提示我们要重视并尽快地完善检查、查找病因、准确诊断，给予及时的干预和治疗。由于CMML合并上述并发症少见，病例数较少，还需进一步积累。

综上，CMML患者的预测生存率差异很大。确定个体患者预后的最佳方法仍不清楚。可用的治疗方案可能会延长生存期，但目前无法治愈CMML。造血干细胞移植仍然是CMML的有效治疗方法。在疾病的各个阶段都强烈鼓励将CMML患者纳入临床试验。