补阳还五汤治疗骨伤科疾病及药理研究进展

高鹏宇 潘汉升 王火福 向 鹏 戴 鹏

补阳还五汤是临床中较为常用的治疗气虚血瘀所致诸症的传统方剂，出自清代王清任所著《医林改错》一书。由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等组成[1]。本方重用补气之品黄芪为君药，意在通过补气作用而使血行，若血瘀去则脉络通。当归尾活血通络而不伤血，用为臣药。芍药、川芎、桃仁、红花配合当归尾活血化瘀，地龙能促进舒筋活络，擅长行走，周行全身行药力，也可作为佐剂[2]。此方剂目前已在神经内科、心血管内科等方面获得广泛应用。同时，国内外研究表明补阳还五汤在骨科疾病的临床治疗上也获得较好治疗效果

1 临床应用

1.1 老年性骨质疏松症现代发病率较高的代谢性骨病之一就是老年性骨质疏松，常常累及老年人群体，是目前世界上较为多发的疾病，也是影响中老年人生活质量的重要因素之一[3]，刘耿朗等[4]治疗60～75岁患有骨质疏松患者100例，采用随机对照研究的方法，将参与研究的患者分为观察组与对照组。对照组使用碳酸钙D3咀嚼片II(钙尔奇)，在对照组的基础上，研究组使用补阳还五汤。通过对比试验前后总有效率、腰椎骨密度后得出结论，加味补阳还五汤联合钙剂治疗老年性骨质疏松效果佳，疗效可靠。刘志轩等[5]收治80例老年性骨质疏松患者，采用随机对照研究的方法，对照组使用鲑鱼降钙素，每次50 IU,1次/d，研究组在对照组基础上使用补阳还五汤加减及红外线照射治疗。经3个月治疗后，试验组有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义。治疗后观察组的腰椎骨密度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，可以得出结论补阳还五汤治疗老年性骨质疏松有效，且能改善患者腰椎骨密度。梁冬波等[6]将90例绝经后骨质疏松患者分为试验组和对照组，采取随机对照的试验方法，对照组使用罗钙全片口服每次0.25 μg，2次/d，维生素D3片口服，每次1片，2次/d，试验组在对照组基础上使用补阳还五汤加味。持续治疗2个月后，试验组有效率高于对照组，差异具有统计学意义，治疗后2组患者骨密度、疼痛程度评分、骨钙素水平方面均有明显提高，差异具有统计学意义。研究结果表明，钙剂和罗钙全联合补阳还五汤治疗绝经后骨质疏松可改善患者症状及实验室指标。巨沁等[7]将84例老年骨质疏松性股骨转子骨折患者分为试验组和对照组，采取随机对照的试验方法，对照组使用钙尔奇D口服 600 mg/d及阿仑膦酸钠10 mg/d治疗，试验组在对照组基础上再额外予补阳还五汤。持续治疗3个月，试验组治疗后有效率高于对照组。治疗后试验组患者血清总I型胶原氨基端延长肽(T-PINP)、N-端骨钙素(N-MID)和β-I型胶原交联C端肽(β-CTX)等骨代谢指标、股骨颈、大粗隆、转子间骨密度及中医相关证候均显著优于对照组。研究结论得出，补阳还五汤联合钙剂及双磷酸盐类药物可明显改善患者临床症状、实验室指标并提升患者骨密度。补阳还五汤可有效改善骨质疏松患者骨密度，提升老年性骨质疏松患者生活质量。

1.2 脊髓损伤修复脊髓损伤(SCI)是大多是由于车祸、高空下坠等其他高爆发高能量的机械外力导致椎体明显移位或者骨折残片侵入椎管，侵犯髓腔，进而引起神经损伤，感觉运动功能受损甚至丧失的一种严重神经系统疾病[8]。SCI患者一般预后较差，患者生活难以自理，甚至出现瘫痪等其他一系列并发症[9]。研究表明补阳还五汤可较为有效地改善脊髓损伤情况，张刘波[10]通过Meta分析得出结论，补阳还五汤可以作用于脊髓损伤的23个靶点，通过减少神经自我损伤，抑制部分炎症反应，促进脊髓损伤患者康复，也可以安全有效地治疗脊髓损伤。

张维平等[11]纳入气虚血瘀型SCI患者87例，对照组43例，观察组44例，随机分为2组。治疗前给予单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液100 mg/d，连续使用4周，对照组口服五味通栓口服液30 ml/d配合电针治疗，试验组采用电针加补阳还五汤口服治疗。持续治疗12周，治疗前患者运动评分、轻触觉评分和针刺评分均显著升高，观察组治疗效果高于对照组(P<0.01)。试验组并发症的发生率显著低于对照组，使用补阳还五汤配合电针治疗SCI通过改善供血，供氧、抑制氧化等方式促进神经修复，并能有效改善患者症状，同时降低相关并发症的发生概率。蔺卓华等[12]将接受手术治疗的86例脊髓损伤患者分为对照组和治疗组各43例。对照组使用单纯西药治疗与甘露醇 125 ml 2次/d静滴，连续应用5 d，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠100 mg注入0.9%氯化钠注射液250 ml 1次/d静滴，连续进行使用14 d，后将唾液酸四己糖神经节苷脂钠减量至20 mg，继续使用14 d，治疗组加用补阳还五汤加减方治疗，余治疗同对照组，并与对照组治疗时间相同。治疗前后2组患者的ASIA感觉和运动评分均明显增加，且治疗组各项评分均高于对照组(P<0.05)，同时治疗组肌力、肢体感觉异常、排便功能及运动评分高于对照组。可得出结论，短期应用补阳还五汤可加快脊髓损伤后患者的康复效果。潘伟滨等[13]选用54只健康成年雄性SD大鼠，运用随机数字表法将其随机分为假手术组18只和造模组36只，假手术组在不损伤脊髓的前提下去除椎板；造模组将椎板去除后行NYU脊髓打击器建立模型，然后分为模型组(18只)和补阳还五汤组(18只)。补阳还五汤组给予补阳还五汤1 ml灌胃，假手术组与造模组使用蒸馏水1 ml灌胃，通过对比各组BBB肢体功能评分、脊髓结构和髓鞘状态以及I型胶原蛋白和IV型胶原蛋白表达可以看出，补阳还五汤组均优于模型组可以得出结论，补阳还五汤通过调节I型胶原蛋白和IV型胶原蛋白的表达使脊髓损伤后微血管的重建速度及基膜重构效率加快，加快组织损伤修复时间。

1.3 腰椎间盘突出症腰椎间盘突出症是一种因椎间盘变性导致纤维环损坏，神经根受髓核压迫或刺激的一种综合征，是临床上导致腰腿疼痛的一种常见病，也是较为常见的一种脊柱退行性疾病[14]。使人们的正常生活、工作和学习受到影响。吕晓蕊等[15]收治100例血瘀型腰椎间盘突出症患者，随机分为治疗组50例和对照组50例，对照组予双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊75 mg，1次/d，治疗组使用补阳还五汤加减。连续治疗14 d后，试验组总有效率显著高于对照组，第1个疗程结束后2组VAS评分、JOA评分数据可见2组患者治疗方法前后VAS评分均明显降低，JOA升高差异有统计学意义，完成第2个疗程后，VAS评分仍减低治疗组JOA评分仍高于对照组，治疗组优于对照组。可得出结论，补阳还五汤能明显改善血瘀型腰椎间盘突出症患者肢体功能，减少患者的疼痛程度。南晶等[16]将100例腰椎间盘突出症患者随机分为对照组50例和研究组50例。对照组使用双氯芬酸钠100 mg/次，1次/d，甲钴胺 0.5 g，3次/d，并嘱患者进行腰背肌训练。试验组在对照组的基础上给予补阳还五汤加中药手法治疗，连续治疗3周。对照组有效率低于试验组，2组比较差异有统计学意义。2组试验前后VAS、JOA评分均有所提升，白细胞介素(IL-6)、C反应蛋白(CRP)等炎症因子降低，且试验组优于对照组，差异有统计学意义。可得出结论，补阳还五汤配合中医骨伤手法可较为明显地改善患者腰椎间盘突出所致疼痛，提高患者生活质量。高峰等[17]收治破裂型腰椎间盘突出症患者64例，32例患者随机分为A组和B组，采用随机数字表法。A组急性期组方中轻用黄芪30 g，亚急性期重用黄芪120 g；B组急性期组方中重用黄芪120 g，亚急性期轻用黄芪30 g，2组同时使用相同止痛、肌松药物及运动疗法，服药治疗2个月。通过比较治疗前后JOA评分可见，急性期治疗1个月后，B组JOA评分改善显著高于A组(P<0.05)，但治疗2个月后和随访3 ～ 6个月后2组JOA评分差异无统计学意义(P<0.05)，可得出结论，针对破裂型腰椎间盘突出症，急性期使用大剂量的补气药可更明显地改善JOA评分，加快患者功能恢复，并且减低止痛药与肌松药的依赖度。

1.4 术后深静脉血栓预防患者行手术后，局部组织损伤较大，术后康复周期长，补阳还五汤对手术后患者功能恢复及加快康复速度具有一定的治疗效果[18]。深静脉血栓形成(DVT)是骨科手术后常见的并发症，中医学将深静脉血栓形成归为“股肿”范畴，相关数据提示39%～78%骨折手术患者术后会并发DVT[19，20]。靖金鹏等[21]通过系统评价及试验序贯分析论文16篇得出结论，与使用常规西药对比，补阳还五汤可有效降低术后患者D-二聚体水平及改善PT、APTT凝血指标，降低DVT发生率。雷华斌等[22]通过临床研究得出结论，补阳还五汤具有多靶点、多向调节等抗血栓作用，在常规西药作用下可有效改善患者凝血-纤溶功能，提高血栓溶解、改善血液循环。周煜虎等[23]通过研究所收治的行全髋关节置换术后患者60例。随机分为对照组(30例)和观察组(30例)，对照组术后使用加压治疗仪，并予皮下注射低分子肝素钠，5000 U/次，1次/d；观察组在观察组基础上加用补阳还五汤，连续治疗12 d。治疗后2组观察2组DVT发生率，观察组明显低于对照组，且2组股静脉血流速度较前加快，且观察组股静脉血流速度改变速率高于对照组。通过比较2组血流动力学指标及DVT发生率可得出结论，补阳还五汤可有效改善术后下肢血液循环，并可在一定条件下预防DVT的形成。

2 药理研究

2.1 补阳还五汤药理研究药理及临床研究表明，补阳还五汤可调节气血平衡。其药效和作用机制具有多层次、多靶点、多效应、多代谢途径等特点。补阳还五汤可以有效调控钙信号、兴奋毒性、炎症反应、改善血液纤柠状态等多种机制，能保护和促进受损神经的修复和血液循环。有研究表明，该方能较为有效地限制血小板受体与血小板活化因子(PAF)及氨基酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)的结合；抑制凝血酶诱导凝血因子和释放血管性血友病因子，促进血管内皮细胞表达NO，通过影响miRNAs的表达以致改善APTT、PT等凝血指标。一定程度上起到保护血管内皮细胞和抗血液高凝状态的作用。其还能限制炎性因子如白细胞介素-1(IL-1)及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等的释放，使炎症的产生得到限制[6-8]。同时，部分研究表明，补阳还五汤可能通过影响胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和巢蛋白(Nestin)以使被损伤的脊髓组织抑制神经细胞损伤的脊髓组织内胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和巢蛋白(Nestin)的凋亡，促进脊髓组织修复[24-32]。

2.2 补阳还五汤拆方药理研究黄芪主要由黄芪多糖、黄酮类化合物、皂甙等组成,多条细胞信号转导通路可受黄芪黄酮类化合物影响从而发挥作用,如MAPK、、Akt/e NOS和NF-κB信号通路，达到抗氧化、调节免疫、保护心血管等作用。黄芪多糖类及皂苷类可能使一氧化碳(NO)、肿瘤坏死因子(TNF-α)表达上调，白细胞介素(IL-10)表达下调，使炎症指标得到控制。当归尾主要有效成分为苯酞类、单萜和倍半萜类，其效果体现在抗炎、增强心脑血管功能等方面。赤芍主要有效成分为糖苷类、黄酮类、鞣质类等，作用主要为抗炎、抗血栓、营养神经细胞等。地龙主要成分为氨基酸类化合物、核苷类化合物等，有研究表明，地龙提取物可抑制细菌的生长，也可起到抗氧化、抗血凝、促进组织恢复等效果。川芎主要成分为挥发油、生物碱等，主要作用为镇痛、抗炎、抗凝血等效果。红花的主要成分为黄酮类、生物碱类及甾体化合物等，它具有抗凝、抗血栓和镇痛作用。桃仁的主要化学成分为脂肪油类、苷类、挥发油等，其作用主要为保护神经、免疫调节等作用[33-39]。

3 问题与展望

综上所述，联合补阳还五汤治疗老年性骨质疏松症、脊髓损伤、腰椎间盘突出症、预防术后深静脉血栓等疾病效果优于单纯西药、手术、推拿、针灸、理疗等传统疗法的治疗。研究结果的客观化指标如骨密度、JOA评分、疼痛视觉模拟评分、血清总I型胶原氨基端延长肽(T-PINP)、N-端骨钙素(N-MID)和β-I型胶原交联C端肽(β-CTX)等骨代谢指标、压痛指数等水平改善表明补阳还五汤可有效改善由骨病引起的局部疼痛并能较为可靠地改善患者胸腰椎、股骨颈、股骨大转子等受累中轴骨及关节的骨密度及骨代谢指标，加强骨质疏松引起的椎关节骨折的结构恢复。红细胞沉降率及TNF-α、IL-1、IL-6、CRP等指标改善表明补阳还五汤具有抗炎和调节患者自身免疫的作用。D-二聚体、APTT、PT等凝血指标、静脉血流速度的加快证明补阳还五汤可有效改善患者的血流动力学，改善患者凝血系统。药理学研究也表明补阳还五汤及拆方药物可通过调节机体基因、蛋白表达及相关通路以达到调节气血平衡、调节免疫、改善血液纤溶状态、抗炎镇痛等作用，这与其治疗气虚血瘀、活血通络等中医证候理论相吻合。希望今后有更多国内外学者对补阳还五汤进行相关研究，为中医学传统方剂的现代应用做出贡献，为展现中医学的魅力而努力。