口服抗凝药物在心房颤动特殊人群中的应用研究进展*

李明阳 综述，李文平，王沛坚△ 审校

(1.成都医学院第一附属医院心血管内科/四川省老年医学临床医学研究中心/衰老与血管稳态四川省高校重点实验室,成都 610500；2.成都市第八人民医院药学部，成都 610503)

心房颤动(AF)是临床中最常见的心律失常之一。统计显示，全球AF患病率预计为2%～4%，我国AF患病率为1.6%，随着老龄化进程和筛查的深入，AF患病率还会进一步提高[1-2]。AF的主要危害之一是卒中和血栓栓塞。AF患者的卒中是非AF患者的4～5倍，其致残率和致死率均高于非AF患者，导致近20%的死亡及近60%的患者残疾。对CHA2DS2-VASc积分≥2分的男性患者或≥3分的女性AF患者进行口服抗凝治疗，能明显降低其脑卒中、血栓栓塞和死亡风险，现指南均推荐对高卒中风险的AF患者进行口服抗凝药物(OAC)治疗[3-4]。临床工作中对高卒中风险AF患者的OAC治疗已被专科医师所普遍接受并应用于临床实践中，然而部分患者合并高龄、急性缺血性卒中(AIS)、与OAC相关的颅内出血(ICH)、胃肠道出血(GIB)等特殊情况时，由于相关研究较少，特别是缺乏临床随机对照试验，抗凝治疗的有效性和安全性尚不完全得知，影响其抗凝决策。本文就结合高风险AF患者伴上述特殊情况抗凝治疗的最近进展综述如下。

1 高龄患者

据统计，高龄(年龄>80岁)人群的AF患病率为10%～17%，部分高龄患者常无症状而未就医，实际AF患病率可能被低估。高龄患者不仅AF患病率高，而且发生血栓栓塞和死亡的风险也高，80～90岁的AF卒中率高达23.5%，是70岁患者的5倍。与此同时，21%的高龄患者合并有出血倾向疾病，加之常合并认知功能障碍、衰弱、跌倒风险和患有多种疾病需服用多种药物，出血风险会进一步增加[5]。高卒中风险的高龄AF患者需要抗凝治疗，然而临床工作中，医患双方考虑抗凝治疗的依从性、便利性，特别是出血风险时，高龄AF患者往往未得到抗凝治疗或OAC剂量不足[6-7]。

1.1 高龄AF患者抗凝治疗的有效性及安全性

高龄AF患者抗凝治疗的有效性及安全性已得到较多研究支持。一项回顾性队列研究纳入了11 760例年龄≥75岁的AF患者，42.4%的患者接受华法林或直接口服抗凝药(DOACs)治疗。研究分析了卒中及ICH的发生率，结果显示，高龄AF患者可以从抗凝治疗中得到净获益[8]。另一项研究显示，≥80岁的AF患者服用华法林抗凝与未抗凝比较，其年缺血性卒中(11.3%vs.7.1%)、年ICH(0.6%vs.1.1%)明显减低[9]。而在年龄>90岁的AF患者服用华法林抗凝的年缺血性卒中率(3.83%vs.5.75%)与未抗凝比较同样减低，而ICH风险未见明显增加。该研究还显示，DOACs与华法林在预防缺血性卒中方面无明显差异，但年ICH风险(0.42%vs.1.63%)优于华法林[10]。可见抗凝治疗能降低高龄AF患者缺血性卒中、全身性栓塞风险，ICH风险并未明显增加，能产生临床净获益，在无明显禁忌证的情况下高龄AF患者应采取抗凝治疗。

1.2 高龄AF患者抗凝药物的选择

在OAC的选择上，抗血小板聚集药物(尤其是双联抗血小板聚集)在预防卒中、血栓栓塞方面远不如华法林、DOACs，并且会增加出血风险，不建议将抗血小板聚集药物用于AF的卒中预防。华法林在用于高龄患者方面具有以下缺点：(1)高龄患者常合并多种疾病服用多种药物，而华法林易受药物间相互作用，影响抗凝疗效和增加出血风险；(2)高龄患者多伴有行动障碍，定期前往医疗机构监测国际标准化比值(INR)不便，限制了华法林在行动困难患者中的应用；(3)华法林在高龄AF患者的有效性和安全性不及DOACs。一项随机对照试验荟萃分析显示，对于年龄>75岁的AF患者，DOACs相比华法林能进一步降低30%的卒中和全身性栓塞风险，且不增加大出血风险[11]。另一项meta分析纳入22个研究，共有440 281例年龄≥75岁的AF患者，支持DOACs在预防卒中、全身性栓塞的优势和不增加大出血风险的结论。与此同时，DOACs还能降低ICH(HR=0.46，95%CI=0.38～0.58)和致命性出血(HR=0.46，95%CI=0.30～0.72)风险，但GIB(HR=1.46，95%CI=1.30～1.65)风险较华法林有所增加[12]。对年龄>90岁的AF患者进行回顾性研究，结果显示，DOACs同样具有较好的抗凝有效性和安全性[13]。不同的DOACs药物在降低卒中、全身性栓塞风险方面差异无统计学意义，但利伐沙班和达比加群酯的出血风险相对高于阿哌沙班、艾多沙班；利伐沙班大出血风险较阿哌沙班和艾多沙班分别增加69%和37%，达比加群大出血风险较阿哌沙班增加47%[12]。有学者建议，基于抗凝有效性及安全性，考虑建议优先选择DOACs类药物。

2 AIS

研究显示，20%～30%的AIS由AF所致，在AIS发生后的48 h至2周之内，有8%～13%的患者会再次发生缺血性卒中，需要抗凝治疗[14]。然而，梗死区还存在约20%的出血性转化(HTr)，抗凝治疗会进一步增加HTr风险[15-16]。一旦发生HTr，其致残率和致死率高于AIS[17]。

2.1 AIS后重启抗凝治疗的时机

AIS后存在再发缺血性卒中风险，有抗凝需求，但在急性期进行抗凝治疗又会增加HTr风险，目前缺乏临床随机对照研究，其抗凝启动时机均基于观察性研究数据，何时启动抗凝治疗存在争议。有研究显示，在AIS的48 h内使用肠外抗凝(肝素、低分子肝素等)治疗会明显增加HTr风险(2.5%vs.0.7%，OR=2.89，95%CI=1.19～7.01)，而再发缺血性卒中风险却并没有明显降低，目前没有足够的数据支持在48 h内使用OAC较为安全[18]。一项纳入了1 029例的前瞻性观察性研究显示,在AIS后4～14 d进行OAC治疗，与在AIS后<4 d及>14 d比较,再发缺血性卒中和HTr风险最低(HR=0.53，95%CI=0.30～0.93)[19]。但YAGHI等[20]的研究并不支持这一结论，该研究纳入2 084例AIS后抗凝治疗患者，分为AIS后0～<4 d、4～14 d和>14 d共3组，观察90 d内的复合终点(再发缺血性卒中和全身性栓塞、有症状的ICH和严重颅外出血)分别为10.3%、9.7%、10.2%，3组间未见明显差异，在ICH方面也无明显差异。WILSON等[21]的一项前瞻性研究了纳入1 355例患者，结果显示，AIS早期(0～<5 d)行OAC治疗与延迟行OAC治疗(≥5 d或不使用)比较，随访90 d再发缺血性卒中、ICH、死亡风险方面无明显差异。由于临床中决定医生是否给予和何时开始OAC治疗通常取决于AIS的严重程度，因此还需要将上述两项因素考虑在内。一项回顾性研究纳入AIS住院的12 307例AF患者，结合AIS严重程度与抗凝治疗时机进行了分析，发现OAC组在主要复合终点事件(再发缺血性卒中、全身性栓塞、心血管死亡)风险低于未OAC组，而在早期和延迟OAC组之间并没有明显差异；在重度AIS患者中，早期OAC组的ICH、GIB风险与未OAC组(HR=1.67，95%CI=1.30～2.13)和延迟组(HR=1.44，95%CI=0.99～2.09)比较明显增高[22]。就结合目前的研究数据来看，轻、中度AIS建议早期开始进行OAC治疗，而对于重度AIS患者可以考虑延迟OAC治疗以避免严重出血事件。目前，已有随机对照试验开始比较早期(1～4 d内)和延迟(>4～10 d和7～14 d内)抗凝治疗的临床结果方面是否有差异。

2.2 AIS抗凝治疗药物的选择

AIS存活的AF患者急性期使用DOACs比华法林更能降低复合终点事件(再发缺血性卒中、全身性栓塞、死亡和ICH)风险，复合终点事件风险的降低主要归因于ICH降低，而非再次缺血性卒中和死亡风险[23]。长期OAC治疗也有利于AF患者再次缺血性卒中的预防。对AF患者使用DOACs预防再次缺血性卒中的Ⅲ期随机对照试验发现，与华法林比较，DOACs的血栓栓塞事件和ICH风险均明显降低[24]。建议对于行OAC治疗、仍出现急性缺血性神经事件的AF患者，如果使用华法林则优化治疗目标范围内的时间百分比(TTR)或改用DOACs；如果使用DOACs，首先需确认患者服药剂量和依从性，然后再寻找其他缺血性卒中原因[25]。对于有抗凝禁忌的缺血性卒中AF患者和正在行OAC治疗但仍发生缺血性卒中患者，为预防再次卒中可考虑行左心耳封堵(LAAO)[26-27]。OAC+阿司匹林或超常规INR治疗预防再次缺血性卒中的作用有限，还会增加出血风险，不建议采取该方案[3]。

3 与OAC相关的ICH

OAC最严重、最致命的并发症是ICH。据统计，约有16%的ICH是由OAC所致，OAC相关ICH的致死率和致残率均高于其他原因，30 d内致死率高达46%～68%[28]。高龄、高血压、既往卒中史或短暂性脑缺血发作(TIA)、联合抗血小板治疗、肝功能异常、肾功能异常等是ICH公认的危险因素。此外，清蛋白降低、血小板减少(<210×109/L)、脑白质疏松症、脑微出血也会导致ICH风险增加，其中部分危险因素已纳入出血风险评分系统中[29-31]。

3.1 OAC相关ICH急性期的处理

OAC所致的ICH预后较差，一旦发生需特别重视。除神经专科常规处理外，还需注意以下两点。(1)在ICH早期，血肿扩大的风险相当大，尤其是与OAC相关的ICH。即使是有强烈抗凝适应证(CHA2DS2-VASc评分较高)的AF患者，也应该暂停抗凝治疗。(2)需要给予药物逆转OAC的抗凝作用。服用华法林者，除静脉注射维生素K外，还应输注凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆，如病情需要可考虑输入血小板治疗。口服DOACs者,应给予特异性拮抗剂逆转DOACs的抗凝作用。服用达比加群酯者，可使用依达赛珠单抗逆转达比加群酯的抗凝作用[32]。服用利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班者，可考虑使用Andexanet α(一种改良重组人Ⅹa因子)逆转抗凝作用[33]。在无特异性拮抗剂时可以给予凝血酶原复合物纠正凝血异常。

3.2 关于重启抗凝治疗中获益

对于ICH幸存的AF患者，其卒中风险较高。丹麦的一项研究显示，94%的ICH存活患者CHA2DS2-VASc评分≥2分[34]。通常在ICH后的前3个月内，发生动脉缺血事件的风险较高[35]。尽管这些患者存在较高的卒中风险，有抗凝治疗需求，但考虑到再次ICH风险，医患双方通常不愿意选择重启抗凝治疗[36]。一项研究纳入683例患者，ICH后抗凝治疗者与未抗凝者在年卒中和血栓栓塞率(2.6%vs.3.3%)、年致死率(16.3%vs.40.6%)、年ICH率(5.2%vs11.4%)、大出血率(5.2%vs2.7%)等复合事件风险方面有明显差异，提示抗凝治疗能显著减低死亡风险[37]。另一项研究纳入3 431例与OAC相关ICH的患者，有38%的患者重启了抗凝治疗，重启抗凝的ICH复发风险与未抗凝者比较差异无统计学意义，但重启抗凝能显著减少血栓栓塞事件(RR=0.31，95%CI=0.23～0.42)，降低长期致死率(RR=0.27，95%CI=0.20～0.37)[38]。多个观察性研究荟萃分析显示，与ICH后不进行抗凝比较，ICH后恢复OAC的缺血性卒中和全因致死率均明显降低，而ICH复发风险相似或略有增加，其抗凝治疗能够产生临床净获益[39-40]。

3.3 OAC相关ICH重启抗凝治疗的时机

重启抗凝的最佳时机目前仍未明确。一项回顾性研究显示，ICH后AF患者平均11 d重启DOACs，其神经功能恢复要好于更晚行OAC治疗的患者[41]。PARK等[42]研究显示，对于使用华法林TTR>60%的AF患者，至少需要在ICH 2周后重启OAC，才能改善综合终点(再发缺血性卒中、致死率)。一项研究随访2年，纳入2 619例ICH后AF患者，发现在ICH后7～8周重启OAC治疗，卒中再发和心血管死亡风险最低，临床获益最大[43]。《2020欧洲心脏病学会心房颤动诊断与管理指南》和我国《心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)》建议，重启OAC应推迟到急性期后至少4周方可开始[3-4]。

3.4 OAC相关ICH重启抗凝治疗的药物选择

由于与OAC相关的ICH危害极大，预防及减少ICH的发生尤为重要。在决定对高卒中风险AF患者抗凝之前，需认真评估其大出血及ICH的危险因素。对可控的危险因素(如血压)应予以纠正，尽量使TTR>70%，避免同时使用抗血小板、非甾体抗炎药，戒酒，监测肾功能并根据肌酐清除率来调整抗凝药物剂量。在抗凝药物选择方面，尽管华法林和DOACs所致的相关ICH面积大小及预后无明显差异，但DOACs能降低既往无ICH患者约50%的ICH风险，故出血风险高的患者应优先选用DOACs[44]。对于已有ICH病史的高卒中风险AF患者，研究显示DOACs较华法林能显著低降低缺血性卒中(HR=0.81，95%CI=0.68～0.95)、全因死亡(HR=0.68,95%CI=0.49～0.94)和ICH(HR=0.66，95%CI=0.51～0.84)风险，比华法林具有更好的疗效和更高的安全性，同样建议优先考虑DOACs[45-46]。对于高ICH风险和已发生过ICH的高卒中风险患者，可考虑行LAAO以减少抗凝治疗所带来的出血风险[47]。

4 GIB

OAC相关出血最常见的部位是胃、肠道，约占OAC相关出血的40%。服用华法林的年GIB发生率为0.9%～1.2%，而服用DOACs者为0.8%～2.3%[48]。华法林的致命性GIB年发生率为0.01%，而利伐沙班为0.04%[49]。虽然致死性GIB的发生率低，但严重GIB会显著降低患者的短期生活质量[50]。临床中由于担心再次GIB，至少有一半的大出血的患者会停止抗凝[51]。一项纳入3 098名患者的荟萃分析发现，重启OAC会导致复发性GIB(RR=1.91，95%CI=1.47～2.48)增加，但血栓栓塞事件(RR=0.30，95%CI=0.13～0.68)和全因致死率(RR=0.51，95%CI=0.38～0.70)要明显低于未OAC的患者。尤其有高血栓栓塞风险的患者，出血后重启OAC治疗能得到更多的获益[52]。另一项纳入59 244例GIB出血AF患者的荟萃分析显示，重启华法林与GIB复发风险增加相关(HR=1.33，95%CI=1.06～1.70)，而恢复DOACs后GIB复发风险未见明显增加(HR=1.22，95%CI=0.88～1.71)；在DOACs中，利伐沙班与GIB复发风险增加相关(HR=1.67，95%CI=1.16～2.65)，无论重启华法林还是DOACs抗凝，全因致死率均明显下降[53]。虽然OAC会导致GIB复发风险增加，但能明显减低合并GIB的AF患者血栓栓塞和全因致死率，因此有必要寻找并纠正GIB原因，并在患者临床状况稳定的情况下应尽早重启OAC治疗(通常在胃肠道出血事件发生7 d内)。来自AF患者OAC相关临床试验的荟萃分析显示，与华法林比较，DOACs的GIB发生率较高，其中利伐沙班、150 mg的达比加群的胃肠道出血率高于华法林，依多沙班表现为剂量依赖性，110 mg的达比加群酯与华法林相比无明显差异，阿哌沙班的GIB风险低于华法林，但DOACs在预防卒中、栓塞及大出血风险方面均优于华法林[54-55]。

5 小结与展望

综上所述，尽管缺乏大规模的临床随机对照研究，但就观察性研究结果而言，合并高龄、AIS、与OAC相关ICH、GIB等特殊情况的AF患者进行抗凝治疗能降低卒中、血栓栓塞及死亡风险，而相关大出血风险并未显著增加，能为患者带来临床净获益。抗凝前，需要仔细评估并予以纠正可控的出血风险，根据个体情况制定适宜的抗凝策略，以减少严重出血风险。此外，对栓塞和出血风险高的人群行LAAO可能是一种安全可行的方案。