呼吸道吸入药物递送系统的研究进展

何明欣，周向东，徐 立，张 娜，周 明，骆 丁，张 华，5，李 琪

（1.海南医学院国际护理学院，海南 海口 571199；2.海南医学院第一附属医院呼吸内科，海南 海口 570102；3.国家卫生健康委热带病防治重点实验室，海南 海口 571199；4.中国医学科学院海岛急救医学创新单元，海南 海口 571199；5.海南医学院急救与创伤研究教育部重点实验室，海南 海口 571199）

由于工业技术的快速发展，人口老年化日渐加重，不良的生活方式及吸烟人群年轻化等重叠因素，慢性呼吸道疾病的发病率和死亡率逐年增加［1，2］。据统计，我国哮喘患者发病率已超过4000万［3］，COPD 患 者 已 超 过1 亿 人，发 病 率 达5%～13%，并日益上升［4］。目前，肺部疾病的治疗手段中，药物治疗仍作为主要手段，然而，静脉及口服用药存在药物剂量大、全身反应重、副作用较多等弊端。而局部吸入用药在有效规避以上不足的基础上，直接作用于靶器官，显著的降低了全身用药的剂量及不良反应。近年来，随着人们对呼吸道生理功能、药物作用机制的研究不断深入和明确，呼吸道吸入药物在疾病治疗方面取得了长足的进步。根据国际哮喘治疗指导原则和全球COPD 治疗指导原则，已将吸入制剂作为治疗和控制哮喘及COPD 的 一 线 首 选 药 物［5-7］。因 此，相 较 与 全 身 用药，吸入用药具有简单、高效、安全及患者依从性好等优势，未来发展前景广阔。据此，本文就呼吸道吸入药物递送系统的发展轨迹及新进展进行综述，旨在为临床工作者在用药的选择和应用方面提供参考。

1 呼吸系统的生理特征及药物吸收

呼吸系统包括鼻、咽、喉、气管、支气管和肺等器官。呼吸道是机体和外界相通并进行气体交换的管道。肺是呼吸系统的重要器官，呈海绵状，由肺内的支气管、血管、淋巴管及肺泡等组成。肺表面总面积可达70～100 m2；肺泡数量约有3～4 亿个上皮细胞；毛细血管的数量庞大，肺部的血容量占全身血容量的9%；肺泡壁薄，通透性强的毛细血管分布在相邻肺泡的两层上皮细胞膜之间，更容易从肺泡表面吸收药物并迅速起效［8］。此外，肺的代谢酶种类少且活性低，局部用药可避免药物口服胃肠道酸碱破坏和降解作用，有较高的生物利用度和避免肝脏首过效应［9］。得益于以上优势，呼吸道吸入用药既可实现肺部疾病的靶向治疗，又可减少全身用药的副作用，因此，充分开发利用呼吸道局部用药具有十分重要的现实意义。

2 呼吸道吸入给药递送装置

药物递送系统是将药物输送到药物作用靶点的系统［10］。其目的是提高药物的生物利用度和稳定性，同时减少药物降解和血药浓度波动，维持靶区有效的血药浓度［11］。

呼吸道吸入药物递送系统是指使用特定给药装置将药物递送至呼吸道发挥局部或全身治疗作用，吸入装置是药物的递送工具，对药物在肺部递送效率和治疗效果具有重要的影响。此类方法早在公元前4 世纪印度人发现，其通过燃烧吸食一些草药化合物特别是含有抗胆碱能的曼陀罗植物可治疗呼吸道疾病而开启。最早的吸入装置之一是希波克拉底在公元前460-377 年设计出来，它由一个简单的罐子组成，盖子上有一根芦苇，可以通过它吸入蒸气来治疗呼吸道疾病。而到1956 年，Riker Laboratories 推出了第一款用于肾上腺素和异丙肾上腺素的加压计量吸入器，该装置的诞生也成为了吸入药物开发的一个里程碑事件［12］。目前将吸入药物递送装置分为压力定量吸入装置、干粉吸入装置和软雾吸入装置三类。

2.1 压 力 定 量 吸 入 气 雾 剂（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）

pMDI 是一种主动吸入给药装置，其抛射剂为气雾产生的能量来源，药物输出受吸气流速的影响较小，这一主动喷雾的特性对于气流呈进行性下降的慢性阻塞性肺疾病患者尤为重要，但使用pMDI时要求激发装置和吸入药物同时进行，因此使用过程需要患者有较好的协调性。而pMDI 按照装置技术又可 分为传统pMDI 和新型共 悬浮pMDI［13］。

（1）传统pMDI：该装置的药物成分密度、气溶胶颗粒直径大小不一，因此在使用前需震荡次数，在药罐即将耗尽时喷射的药物剂量会随之减少，药物尾损现象较重。此外，部分药物溶解度差，可能造成药液堵塞喷嘴、结块、沉淀及悬浮不均匀等问题。对患者的协调性要求较新型共悬浮pMDI 高，使用不当容易造成药物损失增多而肺部递送量减少。有研究表明，传统的pMDI 肺内及气道沉积量较少，通常只有标记量的10%～20%，其余多数沉积在口腔和咽喉［14］。但由于传统的pMDI 具有起效迅速、外出携带方便、操作步骤简单、价格低廉等优点，目前仍是使用最广泛的气雾剂型［15］。

（2）新型共悬浮pMDI：共悬浮递送技术是pMDI 装置的一种新型载药技术，克服了传统pMDI 吸入器的多项技术挑战，具备了多重优势［16］。包括：①药物晶体与多孔颗粒不可逆地结合，有助于药物均匀输送，能避免单个吸入装置内多种药物之间发生相互作用，并有效地保留了每种药物的给药特性。②可产生多种药物的均匀悬浮液，多孔颗粒与药物晶体混合物能保持良好的悬浮状态，当提起和轻轻摇动装置时即可将共悬浮液重新分散成均匀的悬浮液。③经过处理后的磷脂颗粒可以使它们彼此独立悬浮来防止药物与药物晶体之间形成聚团，从而确保剂量一致递送并保留每种药物的理化特性。④无论药物类型的性质、数量，以及每种药物量的多少如何，共混悬液中药物与药物晶体之间的相互作用减少会使递送剂量随着使用时间的推移依旧能保持一致性。⑤新型共悬浮技术系使用低喷雾速度的HFA 作为抛射剂，低密度多孔颗粒更利于形成均匀的气雾，以达到最佳的颗粒大小输送到气道。新型共悬浮pMDI 高微细颗粒比高达61%～69%，肺部沉积率可达40%～48%［16］。另外，新型pMDI 增加了储雾罐，这一附加装置对于手口不协调患者及儿童能明显提高气溶胶的有效吸入率，但由于储物罐体积较大、携带不便及需清洁消毒等因素限制了其使用［17］。此外，针对储雾罐内壁对气溶胶有静电吸附的问题，研究证明每次使用后用洗涤剂清洗可减少塑料材质的储雾罐发生静电，同时，建议选用抗静电的储雾罐或金属储雾罐可防止静电吸附［18，19］。因此，对于儿童及手口不协调的患者，还是推荐使用带有储雾罐的吸入装置，然而抗静电的附加装置价格相对与非抗静电高，条件有限的患者可使用非抗静电的附加装置，但需做好抗静电处理。

2.2 干粉吸入装置（dry powder inhaler，DPI）

它由药物颗粒和/或与载体混合组成，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，通过患者主动吸气与装置内部阻力产生的湍流将药物转化为气溶胶，吸入肺部达到治疗作用［20］。DPI 作为一种被动吸入装置，不含抛射剂，避免了环境污染，同时不需手口配合，对于一些多肽和蛋白质药物，干粉的室温稳定性较好不易被微生物污染［21］。反之，DPI 气溶胶的动力来源于患者主动吸气，不同DPI 装置需克服的吸气阻力不同，所需的最佳吸气流速也不同。大部分吸入装置需要达到50～60 L/min 的吸气流速，并持续2～3 秒才能达到有效的药物递送［22］。由于患者的年龄、肺功能、气道功能受损程度、吸气力量等差异性大，可能会出现激发药量不足，剂量递送不均一等问题。因此，选择干粉吸入装置应将患者的上述因素考虑到其中。目前临床常用的DPI 装置主要包括以下三种类型。

（1）单剂量胶囊型：每颗药粒为独立包装且一次性使用，使用时，先将药物胶囊置于装置底部，经针刺破后随着吸入气流旋转释放胶囊内的药物颗粒。其优势在于装置的设计与药物剂型相对独立，装置的适应性较强，内在阻力小，而且在药物的耐潮温性能方面，胶囊型干粉吸入制剂较多剂量贮库型更具优势。但装载药物的过程繁琐，每次使用时需重新装药，不利于视力差、儿童、手部灵活性下降及疾病急性发作的患者使用。

（2）多剂量储库型：该装置是使用激光打孔的转盘进行精确定量，含嘴部分采用双螺旋通道，吸气时气流在局部形成湍流使药物颗粒分散。多剂量储库型的DPI 结构相对简单，种类多，应用广泛，由于该装置在传送药物的量方面严重依赖于患者的吸气流速，一定程度上限制了肺功能差及年幼患者应用。

（3）囊泡型：药物微粉密封在铝箔条制成的盘状输送带囊泡内，输送带缠绕在一个塑料转盘装置中，通过转盘输送药物，当操作杆滑动，口器打开，刺破囊泡，药物可随患者吸气动作吸入肺部。操作简单，但需注意吸药时不能向装置内呼气，以免药粉飞散。

2.3 软雾吸入装置（soft mist inhaler，SMI）

软雾吸入装置是一种的新型吸入制剂，一方面通过旋转底座的压缩弹簧所产生的机械能为动力，为药物释放气溶胶提供能量，另一方面通过毛细管精准定量和独特的两束药液射流对撞原理，以特定角度撞击形成独特“软雾”［23，24］。该装置在pMDI 和DPI 的基础上进行了改进和完善，克服了前两种装置存在的不足之处。

总体来说，软雾吸入装置具有如下优势［25］。（1）SMI 没有使用抛射剂，它利用压缩弹簧作为发射动力，一方面避免了对大气层造成破坏，同时也减少了对患者吸气努力的要求。（2）优化了向肺部药物的输送。SMI 使用了极细的喷嘴系统，药雾形成适合吸入的细小颗粒，通过改善气溶胶速度、粒径和内部阻力，使得药雾更容易进入气道。研究表明，SMI 的气溶胶速度约为0.8 m/s，比pMDI 慢3～10倍，气溶胶持续时间较长约为1.2～1.5 s，慢而匀速的气流有助于减少气雾在口咽部沉积，提高肺部有效沉积率，此外，超过60%的药雾粒径在5 μm 以内，这也增强了药雾向较小支气管和细支气管输送。（3）SMI 操作简单，对于肺功能低、手部灵活度及手口协调差的患者能提高其用药体验和易用性。此外令人欣喜的还有SMI 保质期相对较长，在第一次启动后有3 个月的有效期，吸入器和药筒采用单向阀门设计，避免药液受到污染，外加气溶胶是由溶液构成，稳定性及耐潮性好。

然而，由于SMI 在首次使用前需进行一些基本的组装和启动，而且在价格方面相较于其他的吸入装置，价格更高，此外，目前SMI 尚无含ICS 的药物，以上的诸多因素也限制了SMI 在临床上广泛应用，但不阻碍其成为今后吸入装置研制与发展的热点。

3 呼吸道吸入药物递送载体

载体是药物的喷射动力或溶剂，帮助药物实现分散和分装，改善药物的吸湿性和流动性等。理想的药物载体应具备载药量高、在药物递送过程中泄漏量低及可控释放等特性［26，27］。

3.1 传统型吸入药物递送载体

粉雾吸入主要使用乳糖—水合物作为载体，由于某些药物的官能团会与乳糖反应，因此对于乳糖过敏及糖尿病患者不适用于乳糖载体［28］。近年来有学者研究发现，甘露醇不易吸湿，吸入能力更好，能稳定蛋白质，目前已在逐渐替代乳糖作为干粉吸入剂的载体［29，30］。此外，也有将木糖醇、海藻糖、阿拉伯胶、聚乳酸—羟基乙酸共聚物等作为DPI 优良载体的范例［20］。

气雾吸入主要是以一些沸点低的液化气体作为药物载体。早期的pMDI 以氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12 和CFC114 的混合物作为抛射剂，但考虑CFC 会破坏大气的臭氧层，随后经研究寻找发现，氟烷烃HFA-134a 和HFA-227 可作为抛射剂使用，故一度基本取代了氟利昂［31］。目前新型的pMDI 常采用多孔低密度磷脂颗粒作为药物载体，将不同密度的药物吸附在磷脂小球上，通过pMDI以准确和一致的剂量将药物组合输送到气道，从而确保了新型pMDI 以恒定的比例进行药物释放。此外，磷脂是肺表面活性物质的内源性成分，因此把它作为吸入药物递送时，其生物兼容性及气道耐受性均较良好［32］。

3.2 新型吸入药物递送载体

传统型吸入药物载体因不能将药物靶向到肺的特定部位，为克服其存在的不足，新型“智能”纳米药物递送系统应运而生。与传统药物载体相比，纳米载体的稳定性及持续药物释放能力更具优势，尤其经表面修饰后，可显著提高药物的肺靶向递送效率［33］。目前研究较多的吸入药物纳米载体如下。

脂质纳米载体：在脂质的基质载体中，脂质体是最常用且最成功的可吸入纳米载体之一。脂质体是天然或合成磷脂、胆固醇包裹而成的圆形囊泡，由于脂质体主要由磷脂组成，而磷脂是肺部的固有成分，有着良好的生物相容性。然而，随着研究的深入逐渐发现脂质体稳定性较差，在药物贮存过程中容易出现泄漏。而固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）与脂质体相比能更好地将疏水性的药物包埋在固体脂质基质中，曾被认为是具有改进稳定性的可放大载体。但随后应用过程中发现SLN 载药量较低，并且在药物贮存过程中仍存在泄漏的问题［34］。因此，由固体和液体脂质混合物组成的纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）为我们提供了一个非有序结构的基质，该载体可提高载药能力并能更好的防止药物泄漏［35］，未来有望为各种肺部疾病的精准治疗提供新思路。

聚合物纳米载体：近年来聚合物材料的药物载体在可控释放和递送领域方面得到快速的发展，究其原因主要是聚合材料具有良好的生物兼容性及可调控性等优势［36］。通常将聚合物纳米载体分为5种类型，即胶束、纳米凝胶、胶囊、树枝状聚合物和具有多孔核的混合纳米粒子［37］。其中最有代表性的聚合物纳米粒子因其具有较大的表面积、有利于官能团的表面修饰、能增加药物在体内的特定分布的特性而最受关注［38］。此外，聚合物纳米粒子还具有将药物靶向递送至癌组织并控制药物释放的特性，使其在化疗药物递送方面具有独特的发展优势。总而言之，聚合物纳米载体可以提高药物的亲水性和包封效率，保护易碎分子免于早期降解及代谢，延长了在代谢周期中的半衰期，大大提高了药物的临床疗效，特别是减少了化疗药物的全身副作用，为肿瘤患者的靶向吸入药物治疗带来了新的期望。

4 小结与展望

根据国家药品监督管理局的倡导：能局部用药不选口服；能口服给药不选用注射；能肌肉注射不选用静脉。减少全身静脉用药，尽量局部用药是所有医护人员都应共同努力的方向。而呼吸道特殊的解剖机构及生理功能，为局部用药提供了天然的腔道。当前，随着医疗和科学技术快速前进，呼吸道吸入药物递送系统也在不断优化和革新中，可供使用的药物递送装置及递送载体种类繁多，其特点和优势不尽相同。递送装置的选择会影响患者的依从性和满意度，继而影响使用效果，导致疾病管理不善及再发入院率增加；而递送载体的不同则会影响药物的释放、吸收及肺靶向递送效率。因此，正确选择及使用药物递送系统是有效管理呼吸道疾病的关键因素。目前新型共悬浮pMDI 和SMI 克服了其他装置的多处不足，如能降低经济成本和增加药物种类，势必将成为未来吸入药物递送系统发展的热点和方向。

作者贡献度说明：

何明欣：完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；张娜、周明、骆丁：参与文献资料的分析与整理；周向东、徐立：项目的构思者及指导论文写作；李琪、张华：项目的构思者及负责人，指导论文写作。全体作者均已阅读并同意最终的文本。

所有作者声明不存在利益冲突关系。